[發(fā)明專利]長效促胰島素分泌肽綴合物的液體制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380039383.7
• 申請日: 2013-07-25
• 公開（公告）號: CN104487053B
• 公開（公告）日: 2018-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 金賢煜;林亨奎;洪性熙;金大振;裴城敏;權(quán)世昌
• 申請（專利權(quán)）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/26;A61K38/28;A61K47/68
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11245
• 代理人: 趙蓉民,張全信

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種長效促胰島素分泌肽綴合物的液體制劑以及制備所述制劑的方法，所述液體制劑包括藥學(xué)有效量的長效促胰島素分泌肽綴合物和不含白蛋白的穩(wěn)定劑，其中生理活性肽是促胰島素分泌肽，所述生理活性肽與免疫球蛋白Fc區(qū)相連；其中所述穩(wěn)定劑包括緩沖劑、糖醇、非離子表面活性劑和等滲劑。

背景技術(shù)

糖尿病是由多種致病因素引起的疾病，并且通常存在兩種類型的糖尿病?；加蠭型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)的患者很少產(chǎn)生或不能產(chǎn)生胰島素，胰島素是調(diào)節(jié)碳水化合物的利用的激素?；加蠭I型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的患者與不患有糖尿病的患者相比顯示相同或增加的血漿胰島素水平。然而，II型糖尿病患者在主要的對胰島素敏感的組織即肌肉、肝和脂肪組織中形成對胰島素刺激的葡萄糖和脂質(zhì)代謝的抗性。盡管血漿胰島素水平可增加，但其不足以克服明顯的胰島素抗性，由此引起高血糖癥。持續(xù)的或不受調(diào)節(jié)的高血糖癥與增加的早期發(fā)病率和死亡率相關(guān)。血糖水平的異常增加常常直接地和間接地與和脂質(zhì)、脂蛋白、脫脂載脂蛋白等的代謝有關(guān)的疾病中的代謝和血液動力學(xué)變化相關(guān)。例如，II型糖尿病患者發(fā)生冠心病、中風(fēng)、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、和神經(jīng)病以及巨大血管瘤和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險特別高。

目前使用的用于治療II型糖尿病的療法包括施用外源性胰島素、口服藥物、飲食療法和運(yùn)動療法。在2005年，艾塞那肽(exenatide)(毒蜥外泌肽(exendin)-4：)被FDA批準(zhǔn)為用于甚至服用二甲雙胍(metformin)和/或磺酰脲也不能獲得適宜的葡萄糖調(diào)節(jié)的II型糖尿病患者的補(bǔ)充療法。

艾塞那肽(毒蜥外泌肽-4)是強(qiáng)GLP-1受體激動劑并且在蜥蜴的唾液腺中產(chǎn)生。毒蜥外泌肽-4表現(xiàn)出對胰島素的親和性，抑制攝食和胃排空，并且在嚙齒動物中表現(xiàn)出對β-細(xì)胞的親和性(Parks等人，Metabolism.50：583-589，2001；Aziz和Anderson，J.Nutr.132：990-995，2002；和Egan等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.87：1282-1290，2002)。另外，當(dāng)甘氨酸存在于毒蜥外泌肽-4的N-末端的2位時，不像GLP-1，其不是DPPIV的底物。使用艾塞那肽的缺點(diǎn)是半衰期(t1/2)短，僅為2-4小時，因此不得不每天注射兩次(Kolterman等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3082-3089，2003和Fineman等人，Diabetes Care.26：2370-2377，2003)。

類似上述艾塞那肽的肽類由于穩(wěn)定性低而容易被身體中的蛋白酶變性或降解并喪失活性。此外，艾塞那肽的尺寸相對小，因此容易被腎臟清除。因此，含有肽類作為藥學(xué)活性成分的藥物不得不頻繁施用于患者以便維持其目標(biāo)血清水平和效價。大多數(shù)情況下，肽藥物以注射液的形式以高的頻率施用于患者以維持生理活性肽的血清水平，但這導(dǎo)致患者很多疼痛。

已經(jīng)進(jìn)行了許多嘗試來解決這些問題，其中之一是將肽藥物經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入通過增加肽藥物的生物膜滲透性來遞送至身體。然而，這種方法與注射液相比將肽遞送至身體的效率顯著低。因此，在體內(nèi)將肽藥物的活性維持在所需要的水平仍然存在許多限制。

同時，一直不斷地嘗試通過提高肽藥物在血液中的穩(wěn)定性并長時間地維持血液中高的藥物水平來使藥物的療效最大化。肽藥物的這些長效制劑應(yīng)當(dāng)促成肽藥物的增加的穩(wěn)定性并且還維持藥物本身足夠高的效價，而不誘發(fā)患者的免疫反應(yīng)。