[發明專利]熱敏性的兩親性聚氨酯和基于此類材料的能夠注射的水溶液

在審

• 申請號: 201380038838.3
• 申請日: 2015-08-04
• 公開（公告）號: CN104507994A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發明（設計）人: G·恰爾代利;S·薩爾托里;M·博菲托;P·塞拉菲尼
• 申請（專利權）人: 格爾蒂斯有限公司
• 主分類號: C08G18/48
• 分類號: C08G18/48
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 孟凡宏;謝燕軍

技術領域

本發明涉及特別用于生物醫藥領域的、基于兩親性聚氨酯的能夠注射的熱敏性水溶液。

背景技術

在再生和美容醫學中，能夠注射的體系是進行最低限度侵入性干預和獲得用于藥物的局部和/或控制釋放的體系的理想溶液。最低限度侵入性外科技術允許減少與傳統干預相關的問題，包括高醫療費用(持久的干預、長時間的患者停留)和患者恢復時間長(康復期長、外科手術后并發癥風險高)。藥物的局部釋放允許將由于藥物本身引起的副作用最小化。

能夠注射的體系的必要要求是在注射時為低粘度液體或凝膠形式。如果此類材料在生理條件下形成高粘稠的凝膠，則它們是再生和美容醫學應用和藥物的控制釋放中特別感興趣的。類似的體系已主要通過體內形成網絡(reticulation)或聚合過程來獲得。然而，這些方法具有與幾乎不生物相容的單體或成網劑(reticulating?agents)的潛在使用有關的限制。此外，部分這些反應是放熱的，引起局部溫度升高。

此外，已經通過使用有機溶劑的聚合物溶液的注射獲得具有局部和控制釋放的目前在售體系。然而，這些溶劑與一些可在這種條件下變性的分子種類(例如蛋白屬性)的使用不相容。

由于在反應性工藝中不發生凝膠化，但是跟隨周圍條件的變化，本發明的溶膠-凝膠體系是再生損傷組織(再生醫學)和藥物的控制釋放領域中有希望的替代方案。因此，此類體系是高度生物相容的，并且適合于包封眾多類型的分子。此外，能夠注射的水凝膠是有希望的用于組織工程的基質，因為它們具有比得上天然組織的含水量，確保高效的物質傳遞，適合于容易處理并且可以與生長因子、細胞或藥物一起均勻地添加。水凝膠的化學-物理性質進一步確保細胞容易且均勻體系集群和組織缺陷的完整充填，而與它們的形狀和尺寸無關。此外，原地可注射性和凝膠化使得在與所述細胞直接接觸中進行凝膠形成：用這種方法，形成沉積，結果生成網絡，其可以使所述處理的組織的細胞外基質的細胞和蛋白質相互滲透(compenetrate)。凝膠是由至少兩種組分組成的混合物：它們之一(通常是天然或合成聚合物或它們的混合物)形成浸漬在由另一組分(液體)組成的介質中的三維網狀結構。根據水凝膠產生凝膠化機理，在組織工程中獲得應用的能夠注射的水凝膠可分為物理或可逆的凝膠和化學或不可逆的凝膠。特別是，在物理或可逆的凝膠中，通過基于疏水性相互作用、氫鍵、范德華力或離子相互作用在聚合物鏈之間形成弱的相互作用，發生溶液(溶膠)狀態向凝膠狀態的轉變。物理水凝膠顯示體外的可逆的溶膠-凝膠轉變；下部轉變，這意味著從溶膠狀態轉變為凝膠狀態，緊接著是上部轉變，所述凝膠坍塌或收縮，排出部分或全部之前吸收的溶劑。可通過溫度、離子濃度、溶劑組成或pH的變化來誘導這些轉變。因為可通過周圍環境條件的變化誘導它們狀態的變化，因而顯示該特性的水凝膠會對刺激作出反應。由于通過生理條件誘導所述溶膠-凝膠轉變，因而對刺激作出反應的水凝膠定義為聰明的。因此，此類凝膠在某種條件下自發地形成，而不需要插入通常有毒且會限制其降解性的成網劑。如上所述，所述轉變可通過不同的刺激來誘導；根據誘導所述溶膠-凝膠轉變的刺激類型，水凝膠可分為：(i)熱敏性水凝膠；(ii)對pH敏感的水凝膠；(iii)對特定分析物敏感的水凝膠；(iv)基于肽的水凝膠，和(v)基于兩親性聚合物的水凝膠。

如已知的，兩親性(或兩親)聚合物由交替的疏水性和親水性基團組成。這些分子特征使得，在水性溶劑中，聚合物鏈自發聚集，產生將親水性基團暴露在外即朝向含水介質和疏水基團向內的膠束，使親水性域與外部環境之間的相互作用最大化，并使疏水性基團與水之間的相互作用最大化。

如已知的，每種聚合物溶液可通過臨界濃度(CGC)來表征，從臨界濃度開始，可以觀察到溶液狀態向凝膠狀態的轉變，反之亦然。通常，CGC與使用的聚合物的分子量成反比。一些體系顯示，高于某個溫度，溶劑與凝膠分離；在這種情況下，它是膠體凝縮(syneresys)。關于熱敏性水凝膠，在已經形成一定濃度(大于CGC)之后，所述聚合物溶液可通過兩種溫度來表征：

-LCGT(下臨界凝膠溫度)：接近溶膠-凝膠轉變發生的溫度。對于生物醫藥應用，該溫度必須優選在體溫附近。低于LCGT，存在聚合物溶液，高于LCGT，形成凝膠；

-UCGT(上臨界凝膠溫度)：反向的凝膠-溶膠轉變發生的溫度。