[發明專利]改善的包含姜黃素的復合物和組合物

在審

• 申請號: 201380038818.6
• 申請日: 2013-05-22
• 公開（公告）號: CN104540515A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: H·G·卡夫
• 申請（專利權）人: H·G·卡夫
• 主分類號: A61K36/9066
• 分類號: A61K36/9066;A61K31/121;A61K31/683
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 劉鴻林;張曉威

技術領域

本發明涉及姜黃素的生物利用度的改善和與姜黃素的生物利用度有關的改善，以及制備提供改善的姜黃素的生物利用度的復合物和組合物的方法。

背景技術

姜黃素是存在于香料姜黃中的化合物。已在許多研究中證明姜黃素具有藥理作用，例如抗氧化、抗炎、抗增殖和抗血管生成活性。因此，姜黃素是對抗例如癌癥、心臟病、糖尿病、克羅恩病和各種神經疾病的疾病的靶標。出于這個原因，在過去的20-30年中對姜黃素進行了大量研究。

姜黃素的顯著優點是其廣泛的接受性，因為它是天然化合物，作為在例如咖喱的食品中的香料已經使用了幾百年。另一優點在于，即使在高劑量下，也很少甚至沒有副作用。另外，它的獲取相對便宜，并且在室溫下儲存良好。

盡管有這些優點，但仍有待解決的首要問題是熟知的姜黃素在動物中的低生物利用度的問題。這被認為是由于各種因素的組合，包括差的溶解性以及因此而差的吸收、從系統的排泄和/或快速代謝。

在過去，已經通過加入有助于增加姜黃素的溶解性的例如DMSO或Tween?80的載體，至少在體外研究中克服了該差的溶解性。然而，在治療藥物中加入這些載體并不合適，主要是因為例如DMSO的載體產生臭味，它增加了制備成本和工藝，并且有損于姜黃素是天然產物這一優點(消費者喜歡這一點)。

將姜黃素與油組合可以改善姜黃素到全身系統中的吸收。然而，由于姜黃素不與油結合，因此它在混合后脫離懸浮液。劇烈攪拌姜黃素和油的混合物由于小部分溶解可以提供略微改善的產品。然而，由于姜黃素隨時間會經歷沉降，因此貯存期限有限。不管如何劇烈地混合姜黃素和油的混合物，對產品進行離心都會有效地分離大部分的姜黃素和油。

為了盡力克服差的吸收/穩定性問題并最大化姜黃素的有益效果，在過去的幾十年中已經研究了許多種方法。這些方法包括制備脂質體結構或磷脂結構、納米顆粒和結構類似物。Anand等人，Mol.Pharmaceutics,2007,4(6),807-818提供了這些不同方法的詳盡綜述。

例如，WO?2007/101551描述了使用植物或合成來源的脂質的磷脂與姜黃素的復合物。提供了姜黃素對脂質的高摩爾比，從而在所得復合物中具有約16.9％的姜黃素。然而，所得產品是粘性蠟。這使得基本上不可能進行包封，因此該產品幾乎肯定會以片劑的形式提供。盡管片劑是合適的遞送該復合物的形式，但從制備的角度來看，包封可能是更有吸引力的選擇，特別是對于油系制劑。如果所得復合物溶液不是太粘稠，則通常僅有包封是可以容易地實現的。

許多研究小組正在探索的不同途徑是將姜黃素與輔劑組合。最近已經證明，例如胡椒堿、槲皮素或ω-3多不飽和脂肪酸(例如二十二碳六烯酸(DHA)和/或二十碳五烯酸(EPA))的化合物在與姜黃素組合使用時產生協同療效，然而確切的作用模式尚不確定。這些方法也已在Anand等人，2007中概述。

還認為，姜黃素的協同作用僅限于多不飽和脂肪酸的較小子集(約8個，包括DHA和EPA)，因為這些脂肪酸具有20個或20個以上的碳鏈長度。這使得身體可以容易地吸收它們。這與例如碳鏈長度為18的亞油酸的其它脂肪酸相當。

例如，Altenburg等人，BMC?Cancer,2011,11；149描述了DHA和姜黃素在抑制多種乳癌細胞系中的協同作用。據該文章所報道，取決于所抑制的乳癌細胞系的類型，DHA對姜黃素的最佳比為約2:1-1:1。

在另一項研究中，Swamy等人，Nutrition?and?Cancer,2008,60:S1,81-89報道，約2.5:1的比(DHA對姜黃素)表現出對BxPC-3細胞(一種形式的胰腺癌細胞)的凋亡的最大效力。

因此，盡管有合理的信息指導配制者確定姜黃素對輔劑(例如DHA)的最佳比，但通常難以配制這樣的組合物，所述組合物保持所需的比(其可取決于所需的確切療效而有所不同)，同時還試圖解決有關姜黃素的不穩定性、不溶性和吸收差以及所述組合物的其它因素(例如優選的粘度要求)的問題。

例如，在試圖實現所需的DHA與姜黃素的摩爾比(和濃度)時，可導致更高的粘度，這同樣可以使包封成為困難的制備選擇。

因此，盡管有一定的進步，但仍然非常需要改善姜黃素的生物利用度和療效、增加姜黃素的負載量的能力、所得組合物的穩定性以及以方便的劑型制備藥物的容易性/成本。

本發明的目的是解決上述問題中的一個或多個或者至少向公眾提供有用的選擇。