[發明專利]用于肟鍵聯的親核性催化劑

有效

• 申請號: 201380037823.5
• 申請日: 2013-05-16
• 公開（公告）號: CN104487095B
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: J·西克曼;S·海德爾;H·羅滕斯滕;P·圖雷切克
• 申請（專利權）人: 百深有限責任公司;百深公司
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K47/60
• 代理公司: 上海市華誠律師事務所 31210
• 代理人: 湯國華

1.一種使水溶性聚合物與治療性蛋白質的氧化型碳水化合物部分綴合的方法，其包括在允許綴合的條件下使所述氧化型碳水化合物部分與活化的水溶性聚合物接觸；

其中，所述水溶性聚合物是PSA，所述活化的水溶性聚合物是活化的PSA，其含有活性氨氧基；

其中所述含有活性氨氧基的水溶性聚合物通過以下方法制備，所述方法包括：

a)在允許在氧化型水溶性聚合物與包含活性氨氧基的氨氧基接頭之間形成穩定肟鍵聯的條件下將包含所述氧化型水溶性聚合物的溶液與所述活化的氨氧基接頭一起孵育，所述條件包含介于1分鐘與24小時之間的時段；介于2℃與8℃之間的溫度；在光存在或不存在下；和在攪拌或不攪拌下；從而形成含有活性氨氧基的水溶性聚合物；和

b)在介于2℃與8℃之間的溫度下，通過選自由色譜、過濾、透析和沉淀組成的組的方法來純化所述含有活性氨氧基的水溶性聚合物；

所述碳水化合物部分通過與包含選自由以下組成的組的氧化劑的緩沖液一起孵育而氧化：高碘酸鈉(NaIO₄)、四乙酸鉛(Pb(OAc)₄)和高釕酸鉀(KRuO₄)；

其中在所述氧化型碳水化合物部分與所述水溶性聚合物上的活性氨氧基之間形成肟鍵聯；并且

其中所述肟鍵聯形成由選自由以下組成的組的親核性催化劑催化：鄰氨基苯甲酸、間氨基苯甲酸、對氨基苯甲酸、對氨基苯磺酸、鄰氨基苯甲酰胺、鄰甲苯胺、間甲苯胺、對甲苯胺、鄰茴香胺、間茴香胺和對茴香胺。

2.根據權利要求1所述的方法，其中在光不存在下，在攪拌下將包含所述氧化型水溶性聚合物的所述溶液和所述包含活性氨氧基的氨氧基接頭在4℃下孵育1小時。

3.根據權利要求1所述的方法，其中通過在4℃溫度下的陰離子交換色譜來純化所述含有活性氨氧基的水溶性聚合物。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述氧化型水溶性聚合物是通過與NaIO₄一起孵育而氧化形成的。

5.一種使水溶性聚合物與治療性蛋白質的氧化型碳水化合物部分綴合的方法，其包括在允許綴合的條件下使所述氧化型碳水化合物部分與活化的水溶性聚合物接觸；

其中，所述水溶性聚合物是PSA，所述活化的水溶性聚合物是活化的PSA，其含有活性氨氧基；

其中所述含有活性氨氧基的水溶性聚合物通過以下方法制備，所述方法包括：

a)在允許在非氧化水溶性聚合物與包含活性氨氧基的氨氧基接頭之間形成穩定肟鍵聯的條件下將包含所述非氧化水溶性聚合物的溶液與所述活化的氨氧基接頭一起孵育，所述條件如下：在光不存在下，在攪拌下將包含所述水溶性聚合物的所述溶液和所述包含活性氨氧基的氨氧基接頭在22℃下孵育2小時；所述方法還包括將所述溶液的溫度增加到介于32℃與37℃之間的溫度并孵育另外12-24小時的步驟從而形成所述含有活性氨氧基的水溶性聚合物；和

b)通過選自由色譜、過濾、透析和沉淀組成的組的方法來純化所述含有活性氨氧基的水溶性聚合物；

所述碳水化合物部分通過與包含選自由以下組成的組的氧化劑的緩沖液一起孵育而氧化：高碘酸鈉(NaIO₄)、四乙酸鉛(Pb(OAc)₄)和高釕酸鉀(KRuO₄)；

其中在所述氧化型碳水化合物部分與所述水溶性聚合物上的活性氨氧基之間形成肟鍵聯；并且

其中所述肟鍵聯形成是由選自由以下組成的組的親核性催化劑催化：苯胺、鄰氨基苯甲酸、間氨基苯甲酸、對氨基苯甲酸、對氨基苯磺酸、鄰氨基苯甲酰胺、鄰甲苯胺、間甲苯胺、對甲苯胺、鄰甲氧基苯胺、間甲氧基苯胺和對甲氧基苯胺。

6.根據權利要求5所述的方法，其中在光不存在下，在攪拌下將包含所述水溶性聚合物的所述溶液和所述包含活性氨氧基的氨氧基接頭在22℃下孵育2小時。

7.根據權利要求5所述的方法，其包括就在增加所述溫度之前添加另外量的包含活性氨氧基的氨氧基接頭的另外步驟。