[發明專利]從20-脫氧-巨大戟二萜醇制備巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯的方法

在審

• 申請號: 201380037582.4
• 申請日: 2013-07-11
• 公開（公告）號: CN104470888A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 梁錫福
• 申請（專利權）人: 利奧實驗室有限公司
• 主分類號: C07C67/00
• 分類號: C07C67/00;C07C67/29;C07C69/533
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

本發明提供了通過選擇性氧化從20-脫氧-巨大戟二萜醇制備巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯(PEP005)的方法。

發明背景

化合物巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯(PEP005)[Sayed,M.D.等人；Experienta,(1980),36,1206-1207]可從各種大戟物種分離得到，尤其是從南歐大戟(Euphorbia?peplus)[Hohmann,J.等人；Planta?Med.,(2000),66,291-294]和Euphorbia?drummondii通過萃取和色譜按照US?7449492所述的方法分離得到。

巨大戟二萜醇以前被用作半合成制備巨大戟二萜醇-3-酯[Sorg,B.等人,Z.Naturforschung,(1982),37B,748-756]和巨大戟二萜醇-3-酯衍生物[Appendino等人,Eur.J.Org.Chem.(1999),3413；Opferkuch等人,Z.Naturforschung,(1981),36B,878]的起始物。然而，未記載過從巨大戟二萜醇制備巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯和巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯衍生物。

PCT/DK2011/000081描述了從巨大戟二萜醇制備巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯的方法，該方法通過將巨大戟二萜醇第5和20位上的一個或兩個羥基與適當的羥基保護試劑反應，然后酯化在3-位上的羥基并最后除去羥基保護基以得到巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯。

本發明公開了從可從大戟植物萃取得到的20-脫氧-巨大戟二萜醇衍生物獲得巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯的方法。

發明概述

本發明提供了從例如可通過從植物萃取獲得的原料生產巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯的方法。化合物20-脫氧-巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯和20-脫氧-巨大戟二萜醇均可通過植物的萃取得到，并且描述了通過氧化或氧化/取代和任選地當歸酰化(取決于原料)從這些原料制備巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯。因此，本發明的一個方面提供了從20-脫氧-巨大戟二萜醇通過選擇性當歸酰化成20-脫氧-巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯、然后通過氧化成巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯來制備巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯的方法。如果使用可獲得的20-脫氧-巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯作為原料，則可省略當歸酰化步驟，并且一次選擇性氧化就可提供巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯。另外，還可從20-脫氧-巨大戟二萜醇以及20-脫氧-巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯生成20-酰基-巨大戟二萜醇衍生物，可將其選擇性除去以得到所需的巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯。

發明詳述

當歸酸酯的制備不是直接進行的，因為當歸酸和當歸酸酯易于異構化形成熱力學上更穩定的惕各酸酯類，在存在和不存在堿的情況下均是如此[Beeby,P.,Tetrahedron?Lett.(1977),38,3379-3382、Hoskins,W.M.,J.Chem.Soc.Perkin?Trans.1,(1977),538-544、Bohlmann,F.等人,Chem.Ber.(1970),103,561-563]。此外，已知巨大戟二萜醇衍生物會在酸的存在下發生降解[Appendino等人.Eur.J.Org.Chem.(1999),3413]。我們在之前描述了當歸酸酯的制備。3-當歸酸酯可以例如通過將20-脫氧-巨大戟二萜醇與當歸酰氯或與當歸酸酐在適當的溶劑例如THF和二氯甲烷中、任選地在適當的堿例如堿金屬(K、Na、Cs)碳酸鹽、堿金屬(Li、Na、K)六甲基硅氮烷或N,N-二異丙基乙基胺的存在下反應來制備，或者通過將20-脫氧-巨大戟二萜醇與酰基供體例如當歸酸酐或乙烯基當歸酸酯任選地在作為催化劑的酶的存在下反應來制備。

例如，化合物II可通過將20-脫氧-巨大戟二萜醇與活化的當歸酸衍生物例如當歸酰鹵例如當歸酰氯反應來合成。通過與當歸酰氯反應進行的酯化可以在無活化劑的條件下進行，或者可在堿例如三乙胺、堿金屬(Li、Na、K、Cs)碳酸鹽或堿金屬(Li、Na、K)六甲基二硅氮烷的存在下進行。利用當歸酰氯合成當歸酸酯的實例可以例如參見Beeby,P.J.,Tetrahedron?Lett.,(1977),38,3379-3382。