[發明專利]利用筒狀物合成放射性藥物的方法

有效

• 申請號: 201380037260.X
• 申請日: 2013-05-24
• 公開（公告）號: CN104470547B
• 公開（公告）日: 2018-01-26
• 發明（設計）人: 池大潤;李炳世;李在學;秋昭映;鄭韻庭
• 申請（專利權）人: 未來化學株式會社
• 主分類號: A61K51/02
• 分類號: A61K51/02;A61K51/00
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙)11413
• 代理人: 全萬志,劉繼富

1.一種利用填充有聚合物的筒狀物合成放射性藥物的方法，其包括:

(S1)使放射性同位素溶液穿過填充有聚合物的筒狀物以捕獲放射性同位素；

(S2)將反應溶液1加載到所述筒狀物；

(S3)用將反應溶液1限制在其中的所述筒狀物所截留的放射性同位素標記前體；和

(S4)從所述筒狀物洗脫經放射性同位素標記的化合物，

其中所述筒狀物具有其中放置有上多孔玻璃料和下多孔玻璃料的結構，聚合物位于所述上多孔玻璃料和所述下多孔玻璃料之間，所述結構具有在所述聚合物的位置上方的空間，和其中所述上多孔玻璃料和下多孔玻璃料對填充在所述筒狀物內的聚合物不滲透，但對于溶液滲透；

其中所述反應溶液1本身是溶劑、或相變催化劑溶解于溶劑中的溶液，用前體填充步驟S1的所述填充有聚合物的筒狀物；或者其中所述反應溶液1是前體溶解于溶劑中的溶液、或前體和相變催化劑溶解于溶劑中的溶液，任選地用前體填充步驟S1的所述填充有聚合物的筒狀物；

其中所述前體是待用放射性同位素標記的化合物；

其中所述聚合物具有由下列化學式1-1或1-2代表的結構：

化學式1-1

化學式1-2

其中，

“載體”是由聚苯乙烯構成的不可溶有機聚合物，或者不可溶二氧化硅，

“間隔物”是鹵素取代或未被取代的C_1-30碳氫化合物，在所述C_1-30碳氫化合物中任選地插入選自氮、氧和硫的至少一種元素，

“Y”是鹵素取代或未被取代的選自-NR₁R₂R₃或

咪唑鹽三唑鹽吡啶鹽和-PR₁R₂R₃的鹽的有機鹽，其中R₁、R₂和R₃獨立地是C_1～30碳氫化合物，在所述C_1～30碳氫化合物中任選地插入選自氮、氧和硫的至少一種元素，

“X”是四氟硼酸根BF₄、六氟磷酸根PF₆、六氟銻酸根SbF₆、雙(三氟甲烷)磺酰亞胺N(Tf)₂、碳酸鉀根KCO₃、碳酸氫根HCO₃、磷酸氫鉀根KHPO₄或磷酸鉀根K₂PO₄或烷烴磺酸根R₁SO₃，其中R₁是C_1～30碳氫化合物，在所述C_1～30碳氫化合物中任選地插入選自氮、氧、硫、磷的至少一種元素和其組合，

“W”是磷酸根-PO₃、羧酸根-CO₂、或磺酸根-SO₃；和

“Z”是氫、鋰Li、鈉Na、鉀K、銣Rb、銫Cs、-NR₁R₂R₃的季銨鹽，其中R₁、R₂和R₃是鹵素取代或未取代的且獨立地是C_1～30碳氫化合物，在所述C_1～30碳氫化合物中任選地插入選自氮、氧和硫的至少一種元素；

其中所述前體化合物具有由下列化學式2-2代表的結構：

化學式2-2

其中，

“配體”是由含有選自氮、氧和硫的至少一種元素并且能夠與放射性同位素金屬離子螯合的碳氫化合物構成的部分；

“間隔物”是寡肽、寡聚乙二醇、或鹵素取代或未取代的C_1-30碳氫化合物，在所述C_1-30碳氫化合物中任選地插入選自氮、氧、硫、磷的至少一種元素和其組合；并且

“B”是選自氨基酸、糖、脂質和核酸的生物學化合物；或者

其中所述前體化合物選自

其中，-OTf代表-OS(O)₂-CF₃，-ONs代表-OS(O)₂-C₆H₄-p-NO₂，-Tr代表-C(Ph)₃，-BOC代表-C(O)O-tBu，MOM代表-CH₂OCH₃，-THP代表-四氫吡喃基，-OTs代表-OS(O)₂-C₆H₄-p-CH₃；

其中所述反應溶液1具有選自以下的溶劑：乙腈、四氫呋喃、1,4-二烷、二乙醚、1,2-甲氧基乙烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、甲基乙基酮、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、三甲吡啶、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、異丙醇、異丁醇、異戊醇、3-戊醇、叔丁醇、叔戊醇、2,3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-環丙基-2-丙醇、2-環丙基-2-丁醇、2-環丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基環戊醇、1-乙基環戊醇、3-丙基環戊醇、1-甲基環己醇、1-乙基環己醇、1-甲基環庚醇、R₁-(OCH₂CH₂)_n-OR₂的寡聚乙二醇，其中，R₁和R₂獨立地是鹵素取代的或未取代的C_1-30碳氫化合物，在所述C_1-30碳氫化合物中任選地插入選自氮、氧、硫、磷的至少一種元素和其組合，且n是1-3000；

的離子液體

其中R₁、R₂、R₃和R₄獨立地是鹵素取代的或未取代的C_1-30碳氫化合物，在所述C_1-30碳氫化合物中任選地插入選自氮、氧、硫、磷的至少一種元素和其組合，且X選自甲磺酸根、三氟甲磺酸根、六氟磷酸根、六氟銻酸根、四氟硼酸根、對甲苯磺酸根、雙(三氟磺酰基)亞胺；水和其組合；和

其中所述相變催化劑是選自以下的kryptofix化合物：kryptofix[2.2.2]、4,7,13,16,21-五氧-1,10-二氮雜二環[8.8.5]廿三烷、4,7,13,18-四氧-1,10-二氮雜二環[8.5.5]二十碳烷和5,6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮雜二環[8.8.8]二十六碳-5-烯；選自以下的冠醚化合物：4'-氨基苯并-15-冠-5、4'-氨基苯并-15-冠-5、4'-氨基苯并-15-冠-5-鹽酸鹽、4'-氨基苯并-18-冠-6、4'-氨基二苯并-18-冠-6、2-氨甲基-15-冠-5、2-氨甲基-15-冠-5、2-氨甲基-18-冠-6、4'-氨基-5'-硝基苯并-15-冠-5、4'-氨基-5'-硝基苯并-15-冠-5、1-氮雜-12-冠-4、1-氮雜-15-冠-5、1-氮雜-15-冠-5、1-氮雜-18-冠-6、1-氮雜-18-冠-6、苯并-12-冠-4、5,6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮雜二環[8.8.8]二十六碳-5-烯、1-苯甲基-1-氮雜-12-冠-4、雙[(苯并-15-冠-5)-15-基甲基]庚二酸、4'-溴苯并-15-冠-5、4-叔丁基苯并-15-冠-5、4-叔丁基環己烷-15-冠-5、4'羧基苯并-15-冠-5'聚乙二醇、和聚亞乙基氧的冠醚化合物；R₁-(OCH₂CH₂)_n-OR₂寡聚乙二醇，其中R₁和R₂獨立地是鹵素取代或未取代的C_1-30碳氫化合物，在所述C_1-30碳氫化合物中任選地插入選自氮、氧、硫、磷的至少一種元素和其組合，n是1-3000；

其中R₁、R₂、R₃、和R₄獨立地是鹵素取代的或未取代的C_1-30碳氫化合物，在所述C_1-30碳氫化合物中任選地插入選自氮、氧、硫、磷的至少一種元素和其組合，X是氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、甲磺酸根、三氟甲烷磺酸根、六氟磷酸根、六氟銻酸根、四氟硼酸根、對甲苯磺酸根、雙(三氟磺酰基)亞胺、硝酸根NO₃、硫酸鈉根NaSO₄、碳酸鉀根KCO₃、碳酸氫根HCO₃、磷酸氫鉀根KHPO₄或磷酸鉀根K₂PO₄、或醋酸根OAc。