[發(fā)明專利]他汀類藥物和ω-3脂肪酸的組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380036039.2
• 申請(qǐng)日: 2013-05-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104661654A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B.N.馬奇爾塞;T.梅因斯;M.H.戴維森;B.梅塔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 翁特拉制藥公司
• 主分類號(hào): A61K9/42
• 分類號(hào): A61K9/42
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周蓉;萬(wàn)雪松

相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本申請(qǐng)根據(jù)35?U.S.C.?§?119(e)要求2012年5月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/643,764號(hào)的權(quán)益，該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文中。

背景

已經(jīng)開(kāi)發(fā)了富含ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)的藥物組合物來(lái)治療各種臨床適應(yīng)癥，包括各種血脂疾病，包括高甘油三酯血癥和混合性異常脂肪血癥。他汀類藥物單一療法被廣泛地用于治療高膽固醇血癥和其它血脂疾病。

許多研究已報(bào)道用他汀類藥物和ω-3?PUFA的組合治療在各種心血管疾病中的增加益處(參見(jiàn)Nakamura等人，1999,?Int.?J.?Clin.?Lab?Res.29:22-25和Davidson等人，1997,?Am?J?Cardiol?80:797-798)。為改善患者的方便性和順應(yīng)性，已描述包含他汀類藥物和酯化形式的ω-3?PUFA的雙重組合物，但已知一些他汀類藥物難溶于此類制劑中(參見(jiàn)例如美國(guó)專利第7,642,287號(hào))，并且此類雙重組合物不能商購(gòu)。

因此，本領(lǐng)域需要將他汀類藥物和ω-3?PUFA組合在單一口服單位劑型中并且提供提高的溶解度和生物利用度的組合物。此類藥物組合物將改善患者的方便性，并且與通過(guò)在分開(kāi)的單位劑型中給藥兩種活性物質(zhì)提供的相比，可使治療具有改善的功效、更少的賦形劑和更好的患者順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些他汀類藥物在PUFA游離酸溶劑體系，即其中各PUFA物質(zhì)基本上以游離酸形式存在的PUFA組合物中的溶解度出乎意料地大于其在PUFA乙酯溶劑體系，即其中各PUFA物質(zhì)基本上以酯化形式存在的PUFA組合物中的溶解度。因此，本公開(kāi)提供包含至少一種溶解于PUFA游離酸溶劑體系中的他汀類藥物的藥物組合物、口服單位劑型、劑量試劑盒和治療方法。在典型的實(shí)施方案中，他汀類藥物是羅蘇伐他汀。在一些實(shí)施方案中，他汀類藥物是阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀。

在第一個(gè)方面中，提供包含至少一種溶解于PUFA游離酸溶劑體系中的他汀類藥物的藥物組合物。

在各種實(shí)施方案中，PUFA游離酸溶劑體系中的總多不飽和脂肪酸中的至少90%以游離酸形式存在。在某些實(shí)施方案中，PUFA游離酸溶劑體系中的總多不飽和脂肪酸中的至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、甚至至少99%以游離酸形式存在。

在典型的實(shí)施方案中，PUFA游離酸溶劑體系包含至少一種，典型地多種ω-3?PUFA物質(zhì)，其中，各ω-3?PUFA物質(zhì)基本上以游離酸形式存在。在各種實(shí)施方案中，組合物包含各自基本上呈游離酸形式的EPA、DHA和DPA?(n-3)。

在一些實(shí)施方案中，至少80重量%的他汀類藥物溶解于PUFA游離酸溶劑體系中(未溶解于溶劑體系中的他汀類藥物小于20重量%)，而在特定實(shí)施方案中，至少90重量%的他汀類藥物溶解于PUFA游離酸溶劑體系中(未溶解于溶劑體系中的他汀類藥物小于10重量%)。

在各種實(shí)施方案中，將一種或更多種他汀類藥物以允許在方便數(shù)量的口服單位劑量中給藥治療量的他汀類藥物的量溶解于PUFA游離酸溶劑體系中，所述數(shù)量的口服單位劑量也足以遞送治療劑量的ω-3?PUFA。

在某些實(shí)施方案中，一種或更多種他汀類藥物以每ml或每g?PUFA游離酸溶劑體系至少約5?mg、至少約10?mg、至少約15?mg、至少約20?mg、至少約25?mg、至少約30?mg、至少約40?mg、至少約50?mg、至少約60?mg、至少約70?mg、至少約80?mg、至少約90?mg、甚至至少約100?mg、至少約110?mg并且在某一實(shí)施方案中至少約120?mg的量存在于藥物組合物中。

在選定的實(shí)施方案中，一種或更多種他汀類藥物以每ml或每g?PUFA游離酸溶劑體系約2?mg到約80?mg、約5?mg到約60?mg、或約10?mg到約40?mg、或約20?mg到約30?mg的量存在于藥物組合物中。在各種實(shí)施方案中，至少一種他汀類藥物選自羅蘇伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。