[發(fā)明專利]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的多晶型及其制造方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380035675.3
• 申請日: 2013-07-24
• 公開（公告）號: CN104411700A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發(fā)明（設計）人: 巖淵剛行;宮田幸帆;佐藤隆弘;雨田淳一郎;神藤高光;井上正;中野浩行
• 申請（專利權）人: 株式會社富士藥品
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/444;A61P19/06;A61P43/00
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 劉東方

技術領域

本發(fā)明涉及4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的多晶型及其制造方法。

已知4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈(1)具有黃嘌呤氧化酶抑制作用而作為使血清尿酸值降低的藥劑(專利文獻1)。

作為上述化合物(1)的制造方法，例如已知以下方法：將異煙酸甲酯N-氧化物通過Reissert?Henze反應制成2-氰基異煙酸甲酯，接著將其制成酰肼，使其與4-氰基吡啶縮合(專利文獻1，實施例12)；和、由異煙酸N-氧化物獲得酰肼后，通過Reissert?Henze反應導入氰基后，使其與4-氰基吡啶縮合(專利文獻1，實施例39)。另外，也報道了以下方法：以4-氰基吡啶-N-氧化物為起始原料，使其與異煙酸酰肼縮合構建成三唑環(huán)后，保護(專利文獻2)或不保護環(huán)(專利文獻3)地通過Reissert?Henze反應導入氰基而獲得化合物(1)。

所謂多晶型，是指雖然為相同化學組成、相同分子，但結(jié)晶中的分子排列不同、相同的結(jié)晶狀態(tài)的情況。已知具有這樣的多晶型的藥物化合物由于其物理化學性質(zhì)不同而對藥理活性、溶解性、生物利用度、穩(wěn)定性等帶來影響。因此，在作為藥品有用的化合物存在多晶型的情況下，希望從這些多晶型之中制造有用性高的晶形化合物。

現(xiàn)有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第2003/064410號

專利文獻2：國際公開第2005/009991號

專利文獻3：日本特開2005-41802號公報

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的課題

然而，上述專利文獻中，對于與4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈有關的多晶型的存在沒有任何記載，這些制造方法是以提高產(chǎn)量和化學純度為目的的制造方法的公開，完全沒有對于結(jié)晶學方面的記載。

因此，本發(fā)明的課題在于，由目前為止沒有弄清多晶型存在的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈，提供作為藥品有用的新晶形及其制造方法。

解決課題的手段

本發(fā)明人等為了解決上述課題而進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的游離形式用酸制成鹽后，堿處理，然后用酸中和，由此能夠獲得I型結(jié)晶。還發(fā)現(xiàn)，將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的游離形式在有機溶劑中進行再結(jié)晶，由此能夠獲得Ⅱ型結(jié)晶。進而發(fā)現(xiàn)，將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的游離形式進行加濕條件下保存，由此能夠獲得水合物。

即，本發(fā)明提供下面的[1]～[9]。

[1]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的I型結(jié)晶，其在粉末X射線衍射中，在衍射角2θ的值為10.1、16.0、20.4、25.7以及26.7度附近具有特征性峰。

[2]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的Ⅱ型結(jié)晶，其在粉末X射線衍射中，在衍射角2θ的值為9.9、16.3、18.2、22.4度附近具有特征性峰。

[3]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的水合物，其在粉末X射線衍射中，在衍射角(2θ)的值為8.1、14.9、16.4、25.3、26.9、27.6度附近具有特征性峰。

[4]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的I型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的酸鹽用堿處理，接著用酸中和。

[5]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的Ⅱ型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈在有機溶劑中再結(jié)晶。

[6]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的水合物的制造方法，其特征在于，將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈在加濕條件下保存。

[7]一種藥物組合物，其含有[1]所述的I型結(jié)晶和可藥用的載體。

[8]一種藥物組合物，其含有[2]所述的Ⅱ型結(jié)晶和可藥用的載體。