[發(fā)明專利]新吡咯烷衍生物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380035570.8
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN104470894A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設計）人: J-P·普拉里;K·歐阿迪;S·瑟西奧尼;L·德諾羅伊;S·帕羅特
• 申請（專利權）人: 克洛德·貝納爾－里昂第一大學;法國里昂國立應用科學學院集團;國家科學研究中心;CPE里昂繼續(xù)培訓與研究公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12;A61K31/401;A61P25/00
• 代理公司: 隆天國際知識產(chǎn)權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;張福根

本發(fā)明涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的技術領域。更具體地，本發(fā)明的目的是新吡咯烷衍生物、含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物作為藥物以及特別是用于治療特別是人類的癲癇(epilepsy)、局部缺血(ischemia)、神經(jīng)退行性疾病如帕金森病(Parkinson’s?disease)或亨廷頓舞蹈病(Huntington’s?chorea)、多發(fā)性硬化癥(multiple?sclerosis)、德維克病(Devic’s?disease，NMO)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease)、精神疾病如精神分裂癥(schizophrenia)、抑郁(depression)、成癮(addiction)、異常性疼痛(allodynia)、痛覺過敏(hyperalgia)、疼痛(痛覺缺失(analgesia))、器官或外周組織的癌癥、肥胖癥(obesity)、肌肉骨骼病癥、心血管疾病或消化道疾病或者用于控制食物攝取的用途。

谷氨酸(Glu)和較小程度上的天冬氨酸(Asp)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)[1-2]。這兩種神經(jīng)遞質(zhì)氨基酸存在于所有的神經(jīng)網(wǎng)絡，在大腦中的解剖學分布無處不在。它們在神經(jīng)生理學過程中發(fā)揮作用，例如像自主系統(tǒng)控制、運動功能、疼痛控制、認知任務、學習和記憶……。在人類疾病的動物模型上進行的實驗以及在人類中獲得的數(shù)據(jù)已經(jīng)揭示這種類型的神經(jīng)遞質(zhì)在諸如癲癇、局部缺血、神經(jīng)退行性疾病(帕金森病、亨廷頓舞蹈病)或精神疾病如精神分裂癥的病理狀況中發(fā)生改變[2-6]。這四個主要的研究主題是常規(guī)的研究酸-胺能神經(jīng)元的控制的課題。其它涉及谷氨酸鹽(glutamate)的病理狀況也是已知的：可以特別提及的是多發(fā)性硬化癥、德維克病、阿爾茨海默病、抑郁以及成癮、異常性疼痛和痛覺過敏[7]。

存在天冬氨酸和谷氨酸的兩個大的受體家族(離子型和代謝型)。這些受體已被分為5種類型(紅藻氨酸鹽(kainite)和NMDA為離子型受體，組I、組II和組III為代謝型受體)，它們各自的亞型已根據(jù)它們的親和性、細胞內(nèi)耦合和/或解剖學定位得到確定(谷氨酸鹽作用于所有亞型，而天冬氨酸鹽(aspartate)只作用于NMDA受體)。在尋找選擇性地旨在于其受體之一或亞型的藥理學靶中，興奮性氨基酸仍然是基本的難題。例如，開發(fā)了靶向氨基酸的興奮性遞質(zhì)的藥理活性物質(zhì)用于治療癲癇或用于防止由局部缺血引起的毒副反應。許多商業(yè)抗癲癇物質(zhì)具有氨基酸結構。作為例子，可以提及的是較早開發(fā)的藥劑中的苯巴比妥(Phenobarbital)、撲米酮(Primidone)、苯妥英(Phenytoin)以及最近開發(fā)的藥劑中的乙酰唑胺(Acetazolamide)、唑尼沙胺(Zonisamide)和盧非酰胺(Rufinamide)。類似于Gaba的抗癲癇藥和吡咯烷-2-酮衍生物也是用于治療癲癇的商品藥物的活性成分。可以提及乙琥胺(Ethosuximide)、吡拉西坦(Piracetam)、奧拉西坦(Oxiracetam)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、普拉西坦(Pramiracetam)、阿尼西坦(Aniracetam)和萘非西坦(Nefiracetam)。

吡咯烷-2-酮的其它衍生物也因其它活性而是已知的。已報道的來自大葉五山柳蘇木(Pentachlethra?macrophylla)種子的Penmacric?acid的食用及藥用用途[8]，Alahopsin是用于對抗多種革蘭氏陽性和陰性菌的抗生素，也是丙基膠原羥化酶的抑制劑[9]，就像dealanylalahopsin[9,10]。

然而，始終存在對具有用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的益處的新化合物，特別是對于具有對細胞外谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽的速率的調(diào)節(jié)活性的新化合物的需求。

本專利申請發(fā)明人的興趣在于除吡咯烷-2-酮的衍生物以外的其它吡咯烷衍生物。

在本文中，本發(fā)明涉及式(I)的吡咯烷衍生物：

其中：

-R₁表示氫原子、(C₁-C₆)烷基或C(O)(C₁-C₆)烷基基團，

-R₂和R₃，相同或不同，各自彼此獨立地表示氫原子或(C₁-C₆)烷基基團；或R₂＝H且R₃＝C(O)(C₁-C₆)烷基，