[發明專利]用于在特定目標群體中減少酒精消耗的納美芬

在審

• 申請號: 201380034056.2
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN104411313A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: L·托魯普;A·阿巴利基;A·布拉德斯特拉姆;C·佩爾松;D·繆黎恩;P·索倫森;T·J·延森;J·B·奧斯特格爾德
• 申請（專利權）人: H．隆德貝克有限公司
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61P25/32
• 代理公司: 隆天國際知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;張福根

發明領域

本發明涉及用于減少罹患酒精依賴的患者的酒精消耗的納美芬，該患者具有高飲酒風險水平。本發明還涉及用于減少罹患酒精依賴的患者的酒精消耗的納美芬，該患者在初始評估后的觀察期之后維持高DRL。

發明背景

納美芬[17-(環丙基甲基)-4,5-α-環氧-6-亞甲基嗎啡喃-3,14-二醇]具有以下通式：

并且可以使用本領域中熟知的方法制備，例如通過從去甲羥基嗎啡酮生產納曲酮開始，如在WO?2012/059103中所述，并且隨后從納曲酮生產納美芬，例如通過維蒂希(Wittig)反應，如在WO?2010/136039中所述。WO?2012/059103和WO?2010/136039的每者的全部內容通過引用并入本文。

納美芬是一種已知的阿片系統調節劑(opioid?system?modulator)，具有不同的μ、δ、以及κ受體譜，它能夠抑制給予的阿片激動劑和從阿片系統衍生的內源激動劑二者的藥理效應。納美芬的臨床有用性源自其迅速并且選擇性地逆轉這些阿片激動劑的效應的能力。

納美芬的研發主要用于管理酒精依賴。一項雙盲的、安慰劑作對照的研究已經顯示了納美芬每日口服給藥20至80mg的良好效應(Mason(梅森)等人，Arch.Gen.Psychiatry(普通精神病學文獻)，(1999)，第56卷：719-724)；而另一項研究報道，在一項評價納美芬的每日5、20和40mg劑量的研究中沒有納美芬優于安慰劑的證據(Anton(安東)等人，J.Clin.Psychopharmacol.(臨床精神藥理學雜志)，(2004)，第24卷(4)：421-428)。一項更近的研究顯示了當患者經歷酒癮時，當服用20mg納美芬的劑量時，納美芬優于安慰劑的良好效應(Karhuvaara(卡爾胡瓦拉)等人，Alcohol.Clin.Exp.Res.(酒精中毒：臨床與實驗研究)，(2007)，第31卷(7)：1179-1187)。

基于獨立的證據，高水平的酒精消耗關聯到健康相關性的危害風險增加并且關聯到不良的社會后果。世界衛生組織(WHO)已經基于在International?Guide?for?Monitoring?Alcohol?Consumption?and?Related?Harm.2000.World?Health?Organization(監測酒精消耗和有關危害的國際指南，2000，世界衛生組織)中的酒精消耗而定義了飲酒風險水平(DRL)，已通過引用將其全部內容并入本文。參見表1。

表1：酒精消耗的WHO飲酒風險水平(DRL)

表1的風險水平可以例如通過計算一個月內(例如4周內)的平均每日酒精消耗(以g/日計)而評估。

對于減少酒精消耗所使用的新的治療存在需要。酒精消耗的減少可能具備多項益處，關聯到健康相關性危害的風險降低以及不良社會后果的數量降低。

發明概述

本發明涉及用于減少罹患酒精依賴的患者的酒精消耗的納美芬，其中所述使用包括以下步驟；

a)鑒定罹患酒精依賴的患者，i)該患者具有高DRL，以及ii)該患者在初始評估后的觀察期之后維持高DRL，并且

b)向步驟a)中鑒定的患者給予治療有效量的納美芬，其中所述納美芬有待按需給予，例如在該患者察覺到飲酒的風險的每天，優選在預期飲酒時間之前的1-2小時。

附圖簡要說明

圖1-12示出了每個研究的每月酗酒天數(HDD)和總酒精消耗(TAC)(g/日)方面從基線開始的變化。針對總研究群體、在基線處具有高DRL的患者、排除早期減少者(ER)的總研究群體以及在基線和隨機化處具有高DRL的患者示出了結果

圖1a-12a示出了每月HDD從基線開始的變化。X-軸：時間(月數)；Y-軸：HDD的變化。

圖1b-12b示出了每月TAC從基線開始的變化(g/日)。X-軸：時間(月數)；Y-軸：TAC的變化(g/日)。

(---□---＝安慰劑，──■──＝納美芬，*＝P值<0.05)。“B”表示基線，“R”表示隨機化。

圖1a：研究12014A，總研究群體，每月HDD的變化。

圖1b：研究12014A，總研究群體，每月TAC的變化。

圖2a：研究12014A，在基線處的高DRL，每月HDD的變化。

圖2b：研究12014A，在基線處的高DRL，每月TAC的變化。