[發明專利]煙曲霉醇型化合物及其制備和使用方法

有效

• 申請號: 201380030300.8
• 申請日: 2013-05-08
• 公開（公告）號: CN104364251B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: R·薩勒;J·F·瓦斯
• 申請（專利權）人: 扎夫根股份有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D303/31;A61K31/336;A61K31/4025;A61K31/397;A61P3/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 譚瑋

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年5月9日提交的美國臨時序列第61/644,612號的優先權，其在此通過引用以其整體并入。

背景

據報道全世界超過11億的人超重。估計僅在美國肥胖癥影響超過9千萬人。在美國20歲以上的群體中的25％被認為是臨床上肥胖的。超重或肥胖存在問題(例如移動的限制、在緊密空間(諸如劇院或飛機座位)中的不舒適、社交困難等)，同時這些癥狀(具體地說臨床肥胖癥)影響健康的其它方面，即與超重或肥胖相關、由超重或肥胖惡化或由超重或肥胖引起的疾病和其它不良健康癥狀。估計在美國肥胖相關癥狀的死亡每年超過300,000(O’Brien等人Amer?J?Surgery(2002)184:4S-8S；和Hill等人(1998)Science,280:1371)。

對于超重或肥胖沒有根治療法。用于治療超重或肥胖受試者的傳統藥物療法(諸如血清素和去甲腎上腺素能再吸收抑制劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、腸脂肪酶抑制劑)或外科手術(諸如胃間隔術或胃束帶術)已顯示出提供極小的短期收益或顯著的復發率，并且進一步顯示出對患者的有害副作用。

MetAP2編碼蛋白質，該蛋白質至少部分地通過從某些新轉譯的蛋白質(諸如甘油醛-3-磷酸脫氫酶)酶促去除氨基末端甲硫氨酸殘基起作用(Warder等人.(2008)J?Proteome?Res?7:4807)。MetAP2基因表達增加在歷史上一直與多種形式的癌癥相關。抑制MetAP2酶活性的分子已被鑒定并且已被開發用于治療各種癌癥類型(Wang等人(2003)Cancer?Res?63:7861)和傳染性疾病(諸如微孢子蟲病、利什曼病和瘧疾)(Zhang等人(2002)J?Biomed?Sci.9:34)。值得注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病動物中，抑制MetAP2活性部分通過增加脂肪的氧化和部分通過減少食物消耗導致體重減輕(Rupnick等人(2002)Proc?Natl?Acad?Sci?USA?99:10730)。

此類MetAP2抑制劑對于患有過度肥胖癥和與肥胖癥有關的癥狀(包括2型糖尿病、肝脂肪變性以及心血管疾病)的患者可以是同樣有用的(經由如，緩解胰島素抵抗性、減少肝脂質含量以及減少心臟負荷)。因此，需要能夠調節MetAP2的化合物來解決肥胖癥和相關疾病以及對于MetAP2調節劑治療有利地響應的其它病痛的治療。

概要

本公開提供，例如，可以是MetAP2的調節劑的化合物和它們作為藥劑的用途、用于制備它們的方法以及含有它們作為活性成分(單獨和/或與其它試劑組合)的藥物組合物，還提供它們作為藥物的用途和或它們在制造用于抑制溫血動物(諸如人)體內的MetAP2活性的藥物中的用途。具體地說，發明涉及用于治療肥胖癥、2型糖尿病以及其它肥胖癥相關癥狀的化合物。還提供包含至少一種公開的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。

在一個實施方案漢中，本文提供了由例如下式表示的化合物，

及其藥學上可接受的鹽和/或立體異構體，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷描述于本文。

本發明還提供了化合物：

本文還提供了治療需要其的患者的肥胖癥的方法，所述方法包括施用有效量的公開的化合物。

附圖說明

圖1比較了使用公開的化合物的0.3mg/kg皮下給藥的小鼠模型中的體重降低。

圖2A、2B和2C比較了使用如公開的化合物的3mg/kg經口給藥的小鼠模型中的體重降低。

圖3A、3B、3C描述了在圖2的小鼠模型中施用化合物后睪丸生物標記的濃度，并表明了經測試的化合物對睪丸組織的有效性或非有效性。圖3C表明了如化合物444對睪丸組織無效。

詳述

現在將更詳細地描述本公開的特征和其它細節。在進一步描述本發明之前，在此收集本說明書、實施例以及附加權利要求書中采用的某些術語。這些定義應當根據本公開的剩余部分來解讀，并且應為本領域的技術人員所理解。除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語都具有與本領域的普通技術人員所通常理解的含義相同的含義。

定義