[發明專利]使用NO(一氧化氮)供體誘導動脈生成

在審

• 申請號: 201380028543.8
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN104519881A
• 公開（公告）日: 2015-04-15
• 發明（設計）人: 米凱拉·哥拉斯
• 申請（專利權）人: G.波爾博斯坎普兩合股份有限公司
• 主分類號: A61K31/21
• 分類號: A61K31/21;A61K31/295;A61K31/34;A61K31/455;A61K31/5377;A61K33/00;A61P9/00
• 代理公司: 北京弘權知識產權代理事務所(普通合伙) 11363
• 代理人: 榮文英;郭放

技術領域

本發明涉及通過給予NO(一氧化氮)供體來治療或預防動脈供血不足的方法。

背景技術

心血管疾病以及涉及心血管的其他疾病，更具體地，動脈供血不足影響越來越多的患者群體、主要國際死亡率和發病率統計并且具有重要的經濟意義。例如，在德國，每年約有280000名患者患上心肌梗塞，而約有65000名患者死亡。

心血管疾病的一個重要原因是動脈血管部分或完全閉塞，導致由動脈血管供應的組織的氧和營養物質的供應減少。

心絞痛，即胸痛，是一種反映對于心肌代謝的要求的供氧不足的臨床癥狀，導致局部缺血，其通常是由阻塞(狹窄)、冠狀動脈的痙攣或微血管功能障礙造成的。

動脈生成是一種其中已經預先存在的小動脈旁系能夠發育成完全功能化的電導動脈(conductance?artery)的過程，其與動脈閉塞的部位旁通和/或補償血流至由不足的動脈供血提供的缺血性范圍。因此，動脈生成是一種用于在動脈血管中的急性或慢性閉塞事件之后維持并再生血流的高度有效內源性機制。在這種情況下，側支血管(collateral)能夠起到天然旁路的作用。

動脈生成是一種不同于血管生成或新血管生成的過程，其中發生動脈血管的重新(de-novo)形成(Buschmann?I.和Schaper?W.,Journal?of?Pathology,2000,190:338-342)。

從數十年前就開始在心血管疾病如冠狀動脈疾病(CAD，也被稱為缺血性心臟病或冠狀動脈疾病)中使用硝化甘油(硝酸甘油)作為血管舒張劑，其是世界范圍內導致死亡和殘疾的主要原因(McGrae?McDermott?M.,Journal?of?the?American?Medical?Association,2007,297(11):1253-1255)。由于硝化甘油對于靜脈和動脈的血管舒張作用，使得心臟的工作負荷和能量消耗降低(通過減少預負荷(preload)和后負荷(afterload))以及增加心肌供氧(通過擴張冠狀動脈)，其已被單獨使用以用于治療這些疾病的癥狀，例如穩定心絞痛。這些癥狀包括胸痛、壓迫感、不安、或呼吸困難。然而，硝化甘油還沒有被用于治愈基礎疾病(underlying?disease)或改善其預后。

因此，硝化甘油已被用于并且主要用于心絞痛發作的急性釋放或預防，心絞痛發作是CAD的最常見癥狀(Fox?K.等人.,Guidelines?on?the?management?of?stable?angina?pectoris:full?text.The?Task?Force?on?the?Management?of?Stable?Angina?Pectoris?of?the?European?Society?of?Cardiology.European?Heart?Journal?doi:10.1093/eurheartj/ehl002；Gibbons?R.J.等人,ACC/AHA/ACP-ASIM?Guidelines?for?the?Management?of?Patients?With?Chronic?Stable?Angina.Journal?of?the?American?College?of?Cardiology,1999,33(7):2092-2197)。

在現有技術中，已經描述了硝化甘油在已連續給予該物質(硝化甘油)的情況下不能誘導血管生成(新血管生成)或動脈生成(Hopkins?S.P.等人,Journal?of?Vascular?Surgery,1998,27(5):886-894；Troidl?K.等人,Journal?of?Cardiovascular?Pharmacology,2010,55(2):153-160)。

包含二醇二氮烯鎓和三醇二氮烯鎓(也被稱為NONOate類)的長效NO供體已被證明在動脈疾病的治療中以連續流泵送給予的方式能夠誘導和/或改善形成側支血管(Schaper?W.,DE?10?2008?005?484?A1)。

需要提供用于促進側支循環的藥劑。

發明內容

在第一個方面，本發明涉及一種治療或預防動脈供血不足的方法，其中，以有效誘導動脈生成的量以間斷的方式向受試者給予NO供體。