[發明專利]用于治療缺血再灌注相關疾病的化合物

有效

• 申請號: 201380026577.3
• 申請日: 2013-03-20
• 公開（公告）號: CN104395321B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發明（設計）人: 安東尼奧·瓜拉納;費德里科·科佐利諾
• 申請（專利權）人: 密涅瓦專利公司
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08;A61K31/553;A61P9/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司11262
• 代理人: 胡秋玲,鄭霞

發明領域

本發明涉及用于治療缺血再灌注相關病理的化合物的領域。

發明背景

缺血再灌注是以在初始限制血液流向器官之后隨后恢復灌注以及伴隨的再氧合為特征的病理狀況。可能驚人地，血流和再氧合的恢復通常與組織損傷以及深度炎癥反應的增加相關(“再灌注損傷”)。缺血再灌注損傷存在于廣泛范圍的病理狀況中(表1)。

表1

MODS(多器官功能障礙綜合征)：多器官功能障礙綜合征；

CSE(肢體筋膜間室綜合征)：肢體筋膜間室綜合征；

CTE(慢性創傷性腦病)：由來自反復的打擊的創傷引起的慢性創傷性腦病(例如，拳擊手、橄欖球運動員等)。

上文描述的缺血再灌注相關的病理狀況來源于在細胞和組織水平上的一套生物化學事件。在血流在給定的區域中已經停止時，例如在冠狀動脈的分支處，一系列的生物化學過程發生在未灌注的組織的細胞之內。雖然面對完全的缺氧癥，其中的某些經歷壞死，大部分經歷深度的代謝失衡，所述深度的代謝失衡實質上以活性氧物種(ROS，其包括超氧陰離子即O₂^-、過氧化氫以及羥基)的細胞內含量的快速增加、以通過對細胞有害的量的電子傳遞鏈產生的低水平為特征。如果血流被恢復(即再灌注)，如在血管成形術手術之后發生，自由基的量進一步增加，產生廣泛的細胞損傷，這構成“缺血再灌注”的狀況。實質上是大量的氧化還原休克(shock)的這樣的情形不僅直接對細胞內的多種大分子(蛋白質、核酸、脂類)有害，而且能夠引發細胞凋亡的內源性途徑。

實際上，在心肌梗死中，最終病變的擴展中的至多80％與細胞凋亡死亡有關，所述細胞凋亡死亡在缺血再灌注狀況發作之后的數小時到數天中完成。

根據生物化學的觀點，強烈的代謝休克激活充當氧化還原傳感器的大量的分子，比如ASK-1激酶。此激酶通過與還原的硫氧還蛋白和谷氧還蛋白結合被保持在非活性狀態；其氧化確定其從ASK-1中脫離并且因此功能性激活激酶。

從過程開始涉及的其他途徑包括AMP激酶和Rho GTP酶。協同地操作，這些體系可以相互彼此影響，因此明顯地放大細胞凋亡過程。位于上文描述的代謝途徑的下游的功能連貫的激酶家族，由代表信號傳遞鏈的鏈的共同節點的JNK和p38MAPK(MAP-激酶)蛋白組成。這些分子具有部分共享的細胞液和細胞核的底物，所述細胞液和細胞核的底物參與通過自我吞噬或細胞凋亡的細胞死亡過程的多種途徑。為了引用若干實例，JNK和p38MAPK結合并且磷酸化Bcl-xL和Bcl-2，使其抗細胞凋亡的潛能失活，在該事件之后，從線粒體中釋放細胞色素c，其與分子Apaf-1結合并且因此激活半胱天冬酶-9。兩種MAP-激酶的其他關鍵靶標是Beclin-1和p53，兩者分別與自我吞噬和細胞凋亡的細胞死亡緊密相關。

在上文報道的考慮的基礎上，可以說明的是，MAP-激酶對發生在大量臨床環境中特別是在缺血再灌注狀況中的細胞損傷的產生是關鍵的。還有興趣的是，注意到p38MAPK和JNK共享共同的生物化學調節器MKP-1，即特別地能夠使MAP-激酶家族失活的磷酸酶。

大量的研究已經直接證實這樣的說明；例如，在閉合冠狀動脈的分支之后，相對于正常的對照，用于p38MAPK的基因剔除小鼠大大地減少了心肌病變，即強調這些激酶在產生組織損傷中的作用的發現。

因此，用于治療缺血再灌注相關病理或用于涉及缺血再灌注的醫療程序的目前的工藝水平是可以通過使用能夠調節MAP激酶家族的活性的化合物獲得有用的藥理學方法。

專利WO2004000324陳述3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷衍生物作為人類神經營養蛋白的激動劑是有活性的并且因此對制備用于治療其中神經營養蛋白的功能、特別是NGF的功能被暗示不存在(by default)的以下疾病的藥物組合物是有用的：中樞神經系統的神經退行性疾病，比如阿爾茲海默病(AD)、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、亨廷頓氏病、神經病、由誘導神經細胞凋亡的缺氧、缺血、或創傷引起的神經損傷；

與NGF的減少的生物利用度有關的獲得性免疫缺陷病，比如年齡相關的免疫缺陷；

其中新血管生成(neoangiogenesis)刺激證明是有利的疾病，比如心肌梗死、中風、或周圍性血管疾病；

某些眼睛疾病，比如多病因學的角膜炎、青光眼、視網膜的退行性或炎癥性狀況。