[發明專利]TROP-2作為對基于CD9、AKT和四跨膜蛋白信號傳導網絡分子的抑制劑的抗腫瘤療法的應答的預測性標記的用途

無效

• 申請號: 201380025540.9
• 申請日: 2013-05-16
• 公開（公告）號: CN104395754A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: S·阿爾博蒂;艾瑪紐拉·格拉
• 申請（專利權）人: 昂科斯生物技術股份有限公司
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;A61P35/00
• 代理公司: 北京市浩天知識產權代理事務所(普通合伙) 11276
• 代理人: 劉云貴

技術領域

本發明涉及在帶有過度表達Trop-2的腫瘤的患者中進行診斷和抗癌治療，其借助于針對Trop-2信號傳導網絡的組分的藥物來進行，所述藥物包括但不限于抑制CD9、Akt和四跨膜蛋白信號傳導網絡分子的藥物。Trop-2過度表達還可以開發用于體外和體內篩選新化合物的抗癌活性。

背景技術

最新一代的靶向抗癌療法利用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和/或單克隆抗體(mAb)，其是具有顯性致癌激酶和/或生長因子受體作為其靶標。然而，與這些藥劑相關的臨床獲益一般來說限制于經治療的患者的子集，在許多情況下通過腫瘤中的特定分子變化(突變、擴增/缺失、表達的增加/減少)進行界定。這個發現已經突出了腫瘤基因型/表型作為的決定性因素的可能重要性，所述決定性因素是對特異性治療的靈敏度的決定性因素和患者在治療之前基于用作生物標記的分子變化的所得分層的決定性因素。這些生物標記經研究以便用作“預測性標記”，即，能夠預測對靶向療法的應答或耐受，其目的在于通過有效個性化治療來優化臨床結果。

預測性生物標記當前在臨床中用作選擇極少的靶向治療的指南。實例包括雌激素(ER)和孕酮的受體，其用以選擇患有乳腺癌的患者，以便用激素療法治療；HER-2的擴增，以便用曲妥珠單抗治療；慢性骨髓性白血病中的BCR-ABL的易位和胃腸道間質瘤中的c-kit的突變，以便用伊馬替尼治療；肺癌中的EGFR突變，以便用吉非替尼/埃羅替尼治療；結腸直腸癌中的KRAS突變，以便用西妥昔單抗(Cetuximab)治療。

“富集生物標記”，即，可以預測哪些患者子組可能對治療進行應答的標記，其是至關重要的需要。實際上，其可以用以使實驗聚焦于可以適用的子組，增加新藥物的成功的可能性和試驗的有效性。HER2/Herceptest/曲妥珠單抗的組合提供了靶向療法的診斷工具的成功使用的一個實例。在其它情況下，盡管不是許多情況下，預測性并且富集的標記支持了這個策略的應用。

然而，在大多數情況下，當前可用的生物標記是指治療靶標本身或主要信號傳導通路的個別組分，認為靶標通過其起作用。這些策略的共同限制在于將單一信號傳導通路的改變視為造成腫瘤生長的唯一改變。在腫瘤發生的基礎上，實際上，存在多階段進展過程。多重證據，包括從對整個外顯子組測序獲得的數據和腫瘤的基因表達譜的微陣列分析，都揭示了極其大量的不同突變和腫瘤中的不同信號傳導通路之間的相互作用的巨大復雜性。這些研究將腫瘤分為分化的臨床上相關的子組，并且突出了在命中多種信號傳導通路或最終共同通路以便獲得有效治療的重要性。

經典地參與腫瘤發生的基因變化涉及致癌基因，例如PI3K、Ras、BCR-ABL、EGFR、HER-2(“致癌基因成癮性”)，并且對于觸發和維持致癌狀況是必需的，并且因此是療法的邏輯靶標。然而，致瘤狀態還取決于多種參與正常細胞功能的基因和通路，其呈現改變的調節，但其本質上并不致癌(非致癌基因成癮性)。這種成癮性可以提供在正常細胞與腫瘤細胞之間的差異性毒性的許多藥物靶標：其中，一些靶標正在臨床前模型上進行研究。這些靶標中僅有一些靶標正在臨床試驗中進行測試或已經在治療中使用(VEGF，例如用于用貝伐單抗或索拉非尼/舒尼替尼的治療)。

因此，為了改進現有療法的有效性并且鑒別新治療靶標，經典致癌基因的分析必須伴隨有正常信號傳導通路的研究。然而，這些“正常”標記雖然呈現為支持腫瘤發生的重要因子，但仍極少用于預測人類對于療法的應答。