[發(fā)明專利]含有α連接蛋白C?末端(ACT)肽的局部凝膠

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380023492.X
• 申請日: 2013-03-01
• 公開（公告）號: CN104271142B
• 公開（公告）日: 2017-07-04
• 發(fā)明（設計）人: G·格哈特尼卡
• 申請（專利權）人: 福斯特斯特林研究公司
• 主分類號: A61K31/74
• 分類號: A61K31/74;A61K38/16;A61K38/00
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司11285
• 代理人: 孫占華,張廣育

相關專利申請的交叉引用

本申請要求2012年3月1日提交的美國臨時專利申請No.61/605528的優(yōu)先權，所述申請以引用的方式全文納入本文。

對電子形式提交的文本文件的描述

隨本文以電子形式提交的文本文件以引用的方式全文納入本文：計算機可閱讀形式的序列表副本(文件名：FIRS_006_01WO_SeqList_ST25.txt，記錄日期：2013年3月1日，文件大小32千字節(jié))。

技術領域

本發(fā)明涉及用于傷口治療的的組合物，其包含α連接蛋白多肽和穩(wěn)定劑。含有α連接蛋白多肽和羥乙基纖維素的局部制劑是特別穩(wěn)定的。這些組合物可用于治療包括急性外科傷口和慢性潰瘍在內的多種傷口。

背景技術

雖然機械損傷、疾病過程和其他原因損傷的人體組織能夠愈合，但復雜的組織結構和功能，即使能恢復，也很少能完全恢復。取而代之的是，人和其他高等脊椎動物中幾乎所有受過損傷的組織的痊愈主要都是形成瘢痕組織。關于這一點最常見的實例為在皮膚割傷或擦傷痊愈之后持續(xù)存在的變色的和纖維化的瘢痕。還未得到充分認識的是，腦部或脊椎創(chuàng)傷之后神經膠質瘢痕組織的形成是中樞神經系統(tǒng)損傷后神經功能恢復的主要障礙之一(Silver and Miller JH，2004)。目前還沒有在損傷后治療或預防這類瘢痕形成及促進復雜組織結構和功能再生的方法。

一旦發(fā)現上述治療方法，還需要提供可使其含有的活性藥物成分(API)穩(wěn)定的制劑。雖然現有很多種潛在的穩(wěn)定劑，但它們在穩(wěn)定特定API方面并非具有同樣良好的作用。

發(fā)明內容

本發(fā)明涉及局部凝膠藥物產品制劑，所述制劑含有包含分離的α連接蛋白多肽的組合物。所述局部制劑可進一步包含羥乙基纖維素凝膠，所述羥乙基纖維素凝膠可在保存期間使所述α連接蛋白多肽穩(wěn)定。在某些實施方案中，所述α連接蛋白多肽包含α連接蛋白羧基末端的氨基酸序列(以下稱為“ACT”)。本發(fā)明的α連接蛋白多肽可包含α連接蛋白或其保守性變體的最靠近羧基末端的4-30個連續(xù)的氨基酸，或由其構成，其中所述至少一種α連接蛋白多肽在其氨基末端連接至細胞內化轉運體(cellular internalization transporter)。

本發(fā)明的目的是制備穩(wěn)定、優(yōu)質、可傾倒的含有ACT的局部凝膠載體的制劑，用于美容和治療應用，包括預防受試者的瘢痕形成和加快受試者的傷口愈合?？山o予所述藥物產品以用于治療急性外科傷口以減少瘢痕的形成，或者將所述藥物產品長期應用于難愈合的傷口，所述難愈合的傷口包括但不局限于，下肢靜脈性潰瘍(venous leg ulcer)、糖尿病性足潰瘍(diabetic foot ulcer)、壓迫性潰瘍(pressure ulcer)等。所述藥物產品這樣的物理化學、生物化學和流變性質，即所述性質使得當將其應用于所有類型傷口時其能夠提供治療有效量的ACT肽。

在本發(fā)明的一個方面，從多種穩(wěn)定劑中選擇一種或幾種穩(wěn)定劑并將其與ACT肽進行配制以穩(wěn)定所述分離的多肽。優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑是無刺激性的、無污染的(non-staining)且無免疫原性的。所述穩(wěn)定劑使所述藥物產品可在不同溫度條件(即，約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃)和一系列相對濕度(即，0％的相對濕度、10％的相對濕度、20％的相對濕度、30％的相對濕度、40％的相對濕度、50％的相對濕度、60％的相對濕度、70％的相對濕度、80％的相對濕度、90％餓相對濕度或100％的相對濕度)下長期(即，3個月、6個月、9個月、12個月、18個月或24個月)保存。

在本發(fā)明的另一方面中，一種或多種賦形劑選自水溶性致孔劑(porogen)、聚合物、離子化合物、非離子化合物和溶劑。在另一個實施方案中，賦形劑作為載體、穩(wěn)定劑和膠凝劑中的一種或多種。在一個實施方案中，將至少一種賦形劑與ACT一同配制。優(yōu)選地，所述賦形劑是無刺激性的、無污染的且無免疫原性的。在一個實施方案中，所述制劑包含至少一種聚合物。在另一個實施方案中，所述制劑包含纖維素的衍生物。在另一個實施方案中，所述纖維素的衍生物為羥乙基纖維素。

在本發(fā)明的另一方面中，所述局部凝膠的最佳pH范圍為約pH 5至約pH 7，并通過加入一種或多種緩沖劑來維持。優(yōu)選地，所述緩沖劑是無刺激性的、無污染的且無免疫原性的。