[發明專利]用于治療急性疼痛的阿芬太尼組合物

有效

• 申請號: 201380022630.2
• 申請日: 2013-05-01
• 公開（公告）號: CN104427978B
• 公開（公告）日: 2017-03-01
• 發明（設計）人: A·彼得松;E·施萬;B·約翰松
• 申請（專利權）人: 奧瑞克索股份公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K31/454
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉,李媛

技術領域

本發明涉及新的含有阿芬太尼的藥物組合物，其有用于治療疼痛，特別是急性疼痛、與外科手術、診斷和/或護理相關的程序有關的短期疼痛，并且其可以經黏膜特別是舌下施用。

背景技術

在醫學領域阿片類藥物被廣泛用作鎮痛藥。事實上，目前公認在減輕中度至重度疼痛中，沒有更有效的治療劑存在。

阿片激動劑鎮痛藥被用于治療中度至重度的慢性癌癥疼痛(其通常與非甾體抗炎藥(NSAID)聯合)以及中度至重度的急性疼痛(例如，在外科手術的恢復期間和爆發性疼痛)。另外，其在慢性、非惡性疼痛的管理中的應用正在增加。

此外，介入性的外科手術和/或診斷程序經常引起短暫但是劇烈的疼痛，其如果可能的話最好加以控制。特別是對于老年患者，經常進行痛苦的、介入性診斷程序例如軟組織活檢。在醫院設置中經常進行痛苦的治療程序例如骨科操作、骨折復位、小手術和介入性動脈內干預。此外，日常護理程序例如傷口包扎、床邊檢查、翻身、運送、移動和各種成像程序是另外的經常被報道的短暫的、中度至重度疼痛的例子。

不言而喻，這些疼痛本身就是個問題。如果特別劇烈，即使是非常短暫的，這種疼痛也能夠引起患者的令人不悅的應力/創傷。另外，這種疼痛的恐懼/預感本身就可以引起一些需要外科手術和/或診斷程序的患者的應力/焦慮，并且在某些情況下其甚至可以導致不配合(即，不同意被給予所述程序)。在那些對疼痛具有低耐受性的患者例如兒童中特別存在問題。

并且，對于許多以上提及的程序，介入的質量可能取決于有效的疼痛管理。

因此，目前存在對于用于預防中度至重度、以及短暫的疼痛的有用的和可靠的短效產品的未滿足的臨床需求，所述疼痛與痛苦的外科手術、診斷和/或護理相關的程序有關。

目前，在所述程序之前可以將短效鎮痛藥和/或局部麻醉劑給予患者，但是這種處理通常是高度不便的。除了所述麻醉劑典型地通過注射給予(其可能具有如上所確定的相似的問題)，殘余的局部或全身藥物可能需要數小時來逐漸消除。另外，目前的非腸道外的治療替代品承受著遠遠達不到實際需求的漫長的起效時間和作用持續時間，這導致不必要的副作用。

國際專利申請WO00/16751、WO2004/067004、WO2006/103418和WO2008/068471均公開了用于治療現有疼痛的通過舌下施用的藥物遞送系統，其應用了相互作用的混合物(interactive?mixture)原理，其中以微粒形式的活性成分在生物粘附和/或粘膜粘附促進劑的存在下被粘附于更大的載體粒子表面。

現有技術文獻，包括國際專利申請WO03/005944、WO02/067903、WO2007/141328、WO2010/132605、WO01/30288和美國專利申請US2009/0263476A1采用pH調節劑來促進活性成分的溶解和/或吸收。

另一方面，歐洲專利申請EP2114383，美國專利申請US2008/0268023、US2009/0048237和US2011/0091544，以及國際專利申請WO2007/081949和WO2008/085765涉及包含(特別敘述的)阿片類藥物例如舒芬太尼的無序混合物、生物粘附劑和硬脂酸的制劑，其在使用中形成水凝膠(舌下遞送)。國際專利申請WO2010/059504涉及包裝成最小降解的包含氧清除劑的舒芬太尼制劑。在該文獻中敘述了在固體舒芬太尼制劑中使用抗氧劑，例如丁羥甲苯(BHT)不會停止API的降解。

其中藥物被嵌入基質中的可溶性錠劑公開于美國專利申請US2002/0160043和國際專利申請WO91/03237中。國際專利申請WO2008/106689和美國專利申請US2009/0011030公開了用于吸入的粉末，但也交叉引用了芬太尼棒棒糖

在國際專利申請WO2006/097361和美國專利申請2010/0233257中公開了層片。在WO2006/097361中，由甘露醇和微晶纖維素(以及任選的其它賦形劑)制得單一壓實片芯。然后，在溶液或混懸液中用活性成分(例如阿片類物質)包衣該片芯。在該階段可以加入pH調節成分。在US2010/0233257中還公開了噴霧包衣的制劑。在這兩個文獻中均沒有提及或提示可壓縮的相互作用的混合物。