[發(fā)明專利]具有膜分離步驟的改進(jìn)的稀釋的化學(xué)反應(yīng)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380020420.X
• 申請(qǐng)日: 2013-04-19
• 公開（公告）號(hào): CN104245096B
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿妮塔·比肯霍德特;彼得·萬德贊德;多米尼克·奧默羅德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 佛蘭芒技術(shù)研究所有限公司
• 主分類號(hào): B01D61/02
• 分類號(hào): B01D61/02;B01D61/12
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227
• 代理人: 顧晉偉,彭鯤鵬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的改進(jìn)方法，所述化學(xué)反應(yīng)因至少一個(gè)原因而需要稀釋形式底物的反應(yīng)，所述反應(yīng)為環(huán)化反應(yīng)、聚合反應(yīng)、表現(xiàn)出底物抑制的酶促反應(yīng)或者表現(xiàn)出底物或反應(yīng)物沉淀的反應(yīng)。

根據(jù)本發(fā)明的方法還涉及使用稀釋底物進(jìn)料系統(tǒng)，以及涉及用于將底物供應(yīng)至反應(yīng)介質(zhì)的方法。

背景技術(shù)

上述類型的反應(yīng)系統(tǒng)和底物稀釋系統(tǒng)特別地旨在用于應(yīng)以高稀釋度的底物進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)，隨之避免低產(chǎn)品收率和大量溶劑的使用。

工業(yè)通常面臨著一些反應(yīng)必須在低濃度和/或高稀釋度的一種或更多種底物下進(jìn)行的問題。在一類反應(yīng)的一個(gè)實(shí)例中，高底物稀釋度應(yīng)使用于形成不想要雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)最小化。例如，在用于生產(chǎn)活性藥物成分的環(huán)化反應(yīng)，特別是分子內(nèi)大環(huán)化(macrocyclisation)反應(yīng)中就是如此。實(shí)際上，該類反應(yīng)中過高的底物濃度有利于分子間反應(yīng)，并且導(dǎo)致反應(yīng)介質(zhì)中的底物聚合或者其他不想要的副反應(yīng)發(fā)生，從而嚴(yán)重地降低了期望產(chǎn)物的收率和產(chǎn)物純度。為了使對(duì)期望的最終產(chǎn)物的選擇性以及最終產(chǎn)物的純度保持較高，通常用高稀釋度的底物進(jìn)行該反應(yīng)。然而，高底物稀釋度涉及大量溶劑的使用。當(dāng)采用間歇反應(yīng)時(shí)，經(jīng)常用于該類型反應(yīng)的溶劑稀釋率達(dá)到100升/摩爾底物至1000升/摩爾底物，以允許將底物濃度保持得足夠低。換言之，為了生產(chǎn)少量的最終產(chǎn)物，通常需要使用大體積的溶劑并且使用大反應(yīng)器體積。這造成對(duì)工業(yè)的嚴(yán)格約束。在某些類型的聚合反應(yīng)中，例如在環(huán)狀聚合物的合成中，觀察到了類似的不想要的分子間副反應(yīng)。這些反應(yīng)也明顯地得益于高稀釋度。具有底物抑制的酶促反應(yīng)舉例說明了優(yōu)選在高稀釋度的底物下進(jìn)行的另一類反應(yīng)，原因是過高的底物濃度經(jīng)常導(dǎo)致酶的催化活性下降。在其他類型的反應(yīng)中，低濃度的底物或其他反應(yīng)物對(duì)于避免不想要的沉淀(通常在較高濃度下發(fā)生)是必需的。

明顯地，進(jìn)行如本領(lǐng)域已知的這種反應(yīng)的方法需要反應(yīng)介質(zhì)中底物和/或一種或更多種反應(yīng)物的高稀釋度，并因此固有地需要使用大體積的溶劑，隨之需要使用大體積反應(yīng)器，以僅生產(chǎn)出小量的最終產(chǎn)物，具有低的反應(yīng)產(chǎn)物收率/單位體積反應(yīng)器。

US 2004/0220416 A1公開了用于單線態(tài)氧氧化有機(jī)底物的所謂的“分批補(bǔ)料(fed-batch)”方法，期間通過膜從反應(yīng)混合物中選擇性地移除水。首先將必須可溶于水或與水可混溶的有機(jī)溶劑的有機(jī)底物與溶劑和催化劑一起引入反應(yīng)器中。然后將2％至90％強(qiáng)度的H₂O₂緩慢地或分批引入該反應(yīng)器中。水與H₂O₂被一起引入，并且其也在H₂O₂的催化歧化期間形成。經(jīng)由泵使反應(yīng)混合物進(jìn)入膜單元中，在其中使催化劑、未反應(yīng)底物和已形成的產(chǎn)物保留在滲余物中并立即將其再引入反應(yīng)器中。水作為穿過膜的滲透物穿過膜分離出來。任選地，還可同時(shí)使存在的與水混溶的有機(jī)溶劑與反應(yīng)混合物分離，其后發(fā)生水與有機(jī)溶劑的蒸餾分離，棄去水并將有機(jī)溶劑再引入反應(yīng)器中。US 2004/0220416 A1的方法是所謂的“分批補(bǔ)料”方法，需要從其中移除反應(yīng)中形成的以及與H₂O₂反應(yīng)物一起進(jìn)入的水，以避免反應(yīng)混合物通過水變得越來越稀。因此，防止收率和單線態(tài)氧¹O₂效率的損失，以及對(duì)溶解度的負(fù)面影響，例如分層。US 2004/0220416 A1的方法的目的是避免底物的稀釋，這是本發(fā)明所解決問題的對(duì)立面。

作為上述問題的一個(gè)解決方案，關(guān)于改善高稀釋度下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的效率，提出了應(yīng)用假高稀反應(yīng)條件(K.Ziegler,“Methoden der Organischen Chemie”(Houben-Weil)，第4/2卷,E.Müller,Ed.Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1955)。“模擬的高稀釋度條件”涉及將有關(guān)的底物的高度稀釋溶液以低供應(yīng)速率添加至反應(yīng)器，所述反應(yīng)器包含相對(duì)高濃度的其他反應(yīng)物。在一些情況下，該方法允許使所使用的溶劑稀釋率降低至通常為10l/mol至100l/mol底物。然而，當(dāng)與通常在0.5l/mol至5l/mol中變化的常規(guī)反應(yīng)中所使用的稀釋相比時(shí)，該方法還涉及使用相對(duì)大的溶劑體積，并且與此相關(guān)的有限的反應(yīng)器容量對(duì)于低生產(chǎn)率和低產(chǎn)物收率還需要使用大反應(yīng)器體積。此外，模擬的高度稀釋法傾向僅對(duì)形成動(dòng)力學(xué)產(chǎn)物的那些反應(yīng)有效，而對(duì)于在任何明顯程度上可逆的反應(yīng)不起作用。