[發明專利]治療炎性疾病和病癥的相關方法

無效

• 申請號: 201380019432.0
• 申請日: 2013-02-11
• 公開（公告）號: CN104204230A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: K.S.弗雷德里克森
• 申請（專利權）人: 諾和諾德A/S（股份有限公司）
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;G01N33/53
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;林森

技術背景

本發明涉及炎性疾病和病癥的診斷、預后和治療優化領域中的方法，目的在于通過提供預測對治療藥的反應性的方法而改進對患者的治療選項和治療方案。

背景

對于大量患者來說，炎性疾病和病癥和尤其是自身免疫疾病嚴重影響患者健康并且治療選項是令人不滿意的。

類風濕性關節炎(RA)是臨床上重要的，慢性系統性自身免疫RA是未知病因的自身免疫病。大多數RA患者具有慢性疾病過程，甚至用當前可用的治療，仍可導致漸進的關節破壞、變形、失能和甚至過早死亡。RA的診斷通常依賴于對患者體征和癥狀的臨床和實驗室評價。通常，對疑似患有RA的患者的實驗室評價可包括測定血清中的被認為是類風濕因子(RF)的某些抗體和環狀瓜氨酸化肽抗體(抗CCP)的水平。盡管這些抗體在RA患者血清中通常存在，但并非所有RA患者都有。還可使用被稱為紅細胞沉降速率(ESR)的額外血液檢驗。升高的ESR表明炎性過程普遍存在，盡管不一定是RA。進一步血液檢驗可用于評價其它因子的水平，所述因子例如已知與RA相關的C-反應蛋白(CRP)。另外，對受累關節可進行放射照相分析。總之，這樣的當前可用的診斷RA的實驗室檢驗是不精確和不完善的。

美國風濕病學會(The?American?College?of?Rheumatology，ACR)標準常用于診斷和判定嚴重程度(http://www.rheumatology.org)。

已經進行了嘗試以便根據生物標記而改善診斷和預后(參見例如Rioja等人,?Arthritis?and?Rheum.?58(8):2257-2267?(2008)；Pyrpasopoulou等人,?Mol.?Diagn.?Ther.?14(l):43-48?(2010)；WO?2004/0009479；WO?2007/0105133；WO?2007/038501；WO?2007/135568；WO?2008/104608；WO?2008/056198；WO?2008/132176；和WO?2008/154423)。目前，已經給出了將RA患者分為亞組和鑒定患者組的方法，其基于特定分子譜表明對抗CD20治療的更高反應性(WO2011028945)。然而，并沒有鑒定出能夠讓臨床醫生或其他人準確定義類風濕性關節炎的病理生理方面、臨床活性、對治療的反應、預后或發展所述疾病的風險的經臨床確證的診斷或預后標記。

因此，隨著RA患者尋求治療，有重要的試驗和誤差涉及對特定患者有效的治療藥的探索。為了找到最有效的治療，這樣的試驗和誤差通常包括相當大的風險并使患者不適。因此，需要更有效手段用于確定哪些患者將對哪些治療有反應和用于將這樣的判定加入到對RA患者的更有效的治療方案中。

因此高度有利的是具有額外的方法，用于在患者中客觀地鑒定疾病的存在，限定類風濕性關節炎的病理生理方面、臨床活性、對治療的反應、包括對用不同RA治療藥的治療的反應、預后和/或發展類風濕性關節炎的風險。

因此，一直都需要鑒定與類風濕性關節炎以及其它自身免疫病相關的新的分子診斷或預后標記。

概述

如本文所述，本發明人提供用于改善炎性疾病或病癥、自身免疫疾病和尤其是RA的治療的多種方法。

本發明一方面涉及預測患者對抗炎藥的反應的方法，包括：在來自所述患者的生物樣品中獲得圖1的一個或多個基因的表達水平的信息，其中與所述基因的參考水平相比的一個或多個所述基因的表達改變，預測所述患者對所述抗炎藥的反應。

本發明另一方面涉及預測患者對抗炎藥的反應的方法，包括：

a)?在來自所述患者的生物樣品中檢測圖1的一個或多個基因的表達水平，和

b)?將所述水平與所述基因的參考水平比較，

其中與所述參考水平相比的一個或多個所述基因的表達改變，預測所述患者對所述抗炎藥的反應。

本發明進一步描述了鑒定對抗炎藥的反應具有增加的可能性的受試者的方法，包括：在來自所述受試者的生物樣品中獲得圖1的一個或多個基因的表達水平的信息，其中與所述基因的參考水平相比的一個或多個所述基因的表達改變，表明已經鑒定了對抗炎藥的反應具有增加的可能性的受試者。

一方面本發明涉及鑒定對抗炎藥的反應具有增加的可能性的患者的方法，包括：

a.?在來自所述患者的生物樣品中檢測圖1的一個或多個基因的表達水平

b.?將所述水平與所述基因的參考水平比較，

其中與所述基因的參考水平相比的一個或多個所述基因的表達改變，表明已經鑒定了對抗炎藥的反應具有增加的可能性的患者。