[發明專利]甲酰胺化合物及它們作為鈣蛋白酶抑制劑V的用途在審
| 申請號： | 201380017722.1 | 申請日： | 2013-03-14 |
| 公開（公告）號： | CN104364247A | 公開（公告）日： | 2015-02-18 |
| 發明（設計）人： | A.克林;K.揚托斯;H.馬克;A.默勒;W.霍恩貝格爾;G.巴克菲施;勞彥斌;M.尼杰森 | 申請（專利權）人： | 艾伯維德國有限責任兩合公司;艾伯維公司 |
| 主分類號： | C07D401/14 | 分類號： | C07D401/14;C07D405/14;C07D401/04;C07D471/04;C07D487/04;A61K31/4439;A61P25/00;A61P31/00;A61P33/00;A61P35/00 |
| 代理公司： | 中國專利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 周齊宏;徐厚才 |
| 地址： | 德國威*** | 國省代碼： | 德國;DE |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 甲酰胺 化合物 它們 作為 蛋白酶 抑制劑 用途 | ||
1.式I的甲酰胺化合物，其互變異構體，其水合物，其前藥及其藥物合適的鹽
其中
R1為C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基，其中提及的最后3個基團可被部分或完全鹵代和/或具有1、2或3個取代基R1a，
C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后兩個基團的環烷基基團中的CH2基團可被O、NH或S代替，或者兩個相鄰的C原子可形成雙鍵，其中所述環烷基基團還可具有1、2、3或4個基團R1b，
芳基、雜芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、雜芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后6個基團中的芳基和雜芳基可為未取代的或可帶有1、2、3或4個相同或不同的基團R1c；其中
R1a彼此獨立地選自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C3-C7-環烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7；
R1b彼此獨立地選自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、鹵素、任選具有1、2或3個取代基R1d的苯基，
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基，其中提及的最后3個取代基中的烷基基團可被部分或完全鹵代和/或具有1、2或3個取代基R1a，
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，
此外，兩個R1b基團可在一起形成C1-C4-亞烷基，或者2個與環烷基的相鄰C原子連接的R1b基團也可與它們連接的碳原子一起形成苯環，
R1c彼此獨立地選自OH、SH、鹵素、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基硫基，其中提及的最后4個取代基中的烷基基團可被部分或完全鹵代和/或具有1、2或3個取代基R1a，
C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-環烷基氧基，其中提及的最后三個基團的環烷基基團可具有1、2、3或4個R1b基團，
芳基、雜芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中提及的最后三個基團在芳基基團中為未取代的或者可帶有1、2、3或4個R1d基團，
COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4，
-(CH2)p-NRc6Rc7，p?=?0、1、2、3、4、5或6，和
O-(CH2)q-NRc6Rc7，?q?=?2、3、4、5或6；其中
或者與相鄰C原子連接的兩個基團R1b或者兩個基團R1c與它們連接的C原子一起形成4、5、6或7-元任選取代的碳環或具有1、2或3個不同或相同的來自O、N和S組成的組的雜原子作為環成員的任選取代的雜環；
R1d選自鹵素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
R2選自鹵素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C1-C2-烷基硫基和CH2NRR'，其中
R和R'彼此獨立地選自氫和C1-C4-烷基；
n為0、1或2；
Y為式Y1或Y2的基團
其中#表示Y與吡啶環的連接點；
A為(CH2)p，p為1、2、3或4，其中一個或兩個氫原子可被基團R6代替，其中A與吡唑基團的3-或4-位連接；
A1為(CH2)q，q為0、1、2或3，其中一個或兩個氫原子可被鹵素或C1-C4-烷基代替；
A2為(CH2)r，r為0、1、2或3，其中一個或兩個氫原子可被鹵素或C1-C4-烷基代替；
條件是?r?+?q為2、3、4、5或6；
m為0或1；
Ry選自鹵素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基和C1-C2-烷基硫基；
R3選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個取代基R3a的C1-C6-烷基，
C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個基團的環烷基基團可具有1、2、3或4個基團R3b，
C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后2個基團中的烯基和炔基為未取代的或具有1、2或3個取代基R3a，
苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個基團中的苯基為未取代的或具有1、2或3個取代基R3c，和
基團C(=O)R3d；
R3a選自OH、SH、CN、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C3-C7-環烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7，
R3b選自OH、SH、CN、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基，其中提及的最后3個取代基中的烷基基團可被部分或完全鹵代和/或具有1、2或3個取代基R3a，
任選具有1、2或3個取代基R3c的苯基，
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，或者
兩個R3b基團還可在一起形成C1-C4-亞烷基，或者2個與環烷基的相鄰C原子連接的R3b基團還可與它們連接的碳原子一起形成苯環，
R3c選自鹵素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
R3d選自C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個取代基R3a的C1-C6-烷基，
C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個基團的環烷基基團為未取代的或可具有1、2、3或4個基團R3b，
任選具有1、2或3個取代基R3c的苯基，
R4選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個取代基R4a的C1-C6-烷基，
C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個基團的環烷基基團可具有1、2、3或4個基團R4b，
C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后2個基團中烯基和炔基為未取代的或具有1、2或3個取代基R4a，
苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個基團中的苯基為未取代的或具有1、2或3個取代基R4c，
其中R4a如針對R3a定義的，R4b如針對R3b定義的且R4c如針對R3c定義的，
或者式Y1中的基團NR3R4是飽和的，N-連接的4-、5-、6-或7-元雜單環或7-、8-、9-或10-元雜二環基團，其中除了氮原子之外所述雜單環和雜二環基團可具有1或2個其他雜原子或雜原子基團作為環成員，其選自O、S、S(O)、S(O)2和NR4d，其中所述雜單環基團可帶有稠合苯環并且其中所述雜單環和雜二環基團為未取代的或可被1、2、3或4個基團R4e取代；
R4d選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個取代基R4a的C1-C6-烷基，
C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個基團的環烷基基團為未取代的或可具有1、2、3或4個基團R4b，
苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2個基團的苯環為未取代的或者可具有1、2或3個取代基R4c，
R4e選自鹵素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-鹵代烷基硫基、COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和任選具有1、2或3個取代基R4c的苯基；
R5具有針對R3給出的含義之一或者為基團COORb1；
R6如果存在，選自鹵素或C1-C4-烷基，或者
R6與R4一起形成二價基團(CH2)s，s為1、2或3，其中一個或兩個氫原子可被鹵素或C1-C4-烷基代替；
并且其中
Ra1、Rb1和Rc1彼此獨立地選自C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個基團中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2或3個取代基R1d，
Ra2、Rb2和Rc2彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個基團中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2或3個取代基R1d，
Ra3、Rb3和Rc3彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個基團中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2或3個取代基R1d，或者
兩個基團Ra2和Ra3，或者Rb2和Rb3或者Rc2和Rc3與N原子一起形成3至7-元，任選取代的氮雜環，其可任選具有1、2或3個其他不同或相同的來自O、N、S組成的組的雜原子作為環成員，
Ra4、Rb4和Rc4彼此獨立地選自C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個基團中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2或3個取代基R1d，并且
Ra5、Rb5和Rc5彼此獨立地具有針對Ra1、Rb1和Rc1提及的含義；
Ra6、Rb6和Rc6彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、芳基、雜芳基、O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(雜芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-雜芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(雜芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-雜芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)和SO2-(雜芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后18個基團中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2或3個取代基R1d，并且
Ra7、Rb7和Rc7彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、具有1、2或3個取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基和雜芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4個基團中的芳基和雜芳基為未取代的或具有1、2或3個取代基R1d，或者
兩個基團Ra6和Ra7，或者Rb6和Rb7或者Rc6和Rc7與N原子一起形成3至7-元，任選取代的氮雜環，其可任選具有1、2或3個其他不同或相同的來自O、N和S組成的組的雜原子作為環成員。
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