[發明專利]琥珀酸鹽的晶形

有效

• 申請號: 201380014918.5
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN104302648B
• 公開（公告）日: 2016-11-23
• 發明（設計）人: C·豪沙姆;C·林登伯格;A·佩爾伯格;N·圖菲利
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;A61K31/438;A61P11/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 楊春剛;黃革生

技術領域

本發明涉及上皮鈉通道(ENaC)阻滯劑3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯的琥珀酸鹽的新晶形、包含所述晶形的藥物組合物、所述晶形和藥物組合物的用途以及用于制備所述晶形的方法。

背景

國際專利申請公開文本WO?2012/035158(PCT/EP2011/066151)公開了制備ENaC阻滯劑3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰氨基)-丙酸二丙基氨基甲酰甲基酯和其琥珀酸鹽的方法。

通過阻斷上皮鈉通道介導的疾病包括與調節通過上皮膜的流體體積相關的疾病。例如，氣道表面液體的體積是粘膜纖毛清除和保持肺健康的關鍵調節因素。阻斷上皮鈉通道會促進氣道上皮粘膜一側的流體蓄積，由此促進粘液清除和防止粘液和痰在呼吸組織(包括肺氣道)中的蓄積。這類疾病包括：呼吸系統疾病，如囊性纖維化、原發性纖毛運動障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒性和細菌性)和肺癌。通過阻斷上皮鈉通道介導的疾病除了呼吸系統疾病，還包括與異常的通過上皮的流體調節相關的疾病(可能涉及其表面上的保護性表面液體的異常生理學)，例如口腔干燥癥(口干燥)或雄性角膜結膜炎(干眼)。此外，阻斷腎的上皮鈉通道可以用于促進利尿并由此誘導降血壓作用。

附圖的描述

圖1顯示對晶形A(實施例3)記錄的x-射線粉末衍射圖，并且其在采用CuKα輻射的Bruker^TMD8衍射儀上記錄。

圖2顯示晶形A(實施例3)的示差掃描量熱法(DSC)跡線，并且其在具有鋁盤的Perkin?Elmer?Diamond?DSC儀器(Perkin?Elmer,型號BO14-3018)上記錄；加熱速率20K/min，溫度范圍：30至250℃。

圖3顯示晶形A(實施例3)的紅外光譜，并且其在Bruker?Alpha儀器上以衰減全反射(ATR)方式記錄。測量參數如下：范圍400-4000cm^-1，分辨率2cm^-1，64次掃描，速率7.5kHz，切趾法:Blackman-Harris?3-term。

圖4顯示對晶形A(實施例1、2)記錄的x-射線粉末衍射圖，并且其在采用CuKα輻射的Bruker^TMD8衍射儀上記錄。

圖5顯示晶形A(實施例1、2)的示差掃描量熱法(DSC)跡線，并且其在具有鋁盤的Perkin?Elmer?Diamond?DSC儀器(Perkin?Elmer,型號BO14-3018)上記錄；加熱速率20K/min,溫度范圍:30至250℃。

圖6顯示對晶形B(實施例4、5、6、7)記錄的x-射線粉末衍射圖，并且其在采用CuKα輻射的Bruker^TMD8衍射儀上記錄。

圖7顯示對晶形C(實施例10)記錄的x-射線粉末衍射圖，并且其在采用CuKα輻射的Bruker^TMD8衍射儀上記錄。

圖8顯示晶形C(實施例10)的示差掃描量熱法(DSC)跡線，并且其在具有鋁盤的Perkin?Elmer?Diamond?DSC儀器(Perkin?Elmer,型號BO14-3018)上記錄；加熱速率20K/min,溫度范圍:30至250℃。

圖9顯示晶形C(實施例10)的紅外光譜，并且其在Bruker?Alpha儀器上以衰減全反射(ATR)方式記錄。測量參數如下：范圍400-4000cm^-1，分辨率2cm^-1，64次掃描，速率7.5kHz，切趾法:Blackman-Harris?3-term。

圖10顯示對晶形C(實施例8、9)記錄的x-射線粉末衍射圖，并且其在采用CuKα輻射的Bruker^TMD8衍射儀上記錄。

圖11顯示晶形C(實施例8、9)的DSC跡線，并且其在具有鋁盤的Perkin?Elmer?Diamond?DSC儀器(Perkin?Elmer,型號BO14-3018)上記錄；加熱速率20K/min,溫度范圍:30至250℃。

實施方案的描述