[發明專利]藥物制劑

有效

• 申請號: 201380013848.1
• 申請日: 2013-03-13
• 公開（公告）號: CN104284679B
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: R.L.M.布勒克斯;W.F.M.菲利爾斯;P.H.J.尼斯特;A.H.科普曼斯;F.M.C.范侯特;C.利斯
• 申請（專利權）人: 瑞斯比維特有限公司
• 主分類號: A61K47/12
• 分類號: A61K47/12;A61K9/00;A61K47/26;C07D487/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 初明明,李進

發明領域

本發明提供用于吸入的抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶)的化合物的新型干粉藥物制劑，及其在治療中特別是在炎性疾病例如COPD和哮喘的治療中的用途。

發明背景

脂質激酶催化脂質的磷酸化作用，產生涉及廣范圍生理過程包括細胞遷移和粘附的調節的種類。PI3-激酶為膜相關蛋白，屬于催化本身與細胞膜結合的脂質的磷酸化的酶種類。PI3-激酶δ同工酶(PI3激酶δ)是負責產生各種3′-磷酸化磷酸肌醇的I型PI3激酶的四個亞型之一，所述3′-磷酸化磷酸肌醇介導細胞信號傳導并且已經牽涉到炎癥、生長因子信號傳導、惡性轉化和免疫[見Rameh, L. E. 和Cantley, L. C. 的綜述，J. Biol. Chem., 1999, 274:8347-8350]。

PI3激酶涉及控制炎癥已經在數個使用pan-PI3激酶抑制劑例如LY-294002和渥曼青霉素的模型中得到證實[Ito, K.等, J Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321:1-8]。最近已經使用選擇性PI3激酶抑制劑或在缺乏特定酶亞型的基因敲除小鼠中進行研究。這些研究已經證明了PI3激酶控制的途徑在炎癥中的作用。發現PI3激酶δ選擇性抑制劑IC-87114抑制氣道高反應性、IgE釋放、促炎細胞因子表達、炎癥細胞累積在肺部和在卵白蛋白-致敏、卵白蛋白-攻擊的小鼠中的血管通透性[Lee, K. S. 等, J. Allergy Clin. Immunol., 2006, 118:403-409和Lee, K. S. 等, FASEB J., 2006, 20:455-65]。此外，IC-87114降低經TNFα刺激的嗜中性粒細胞在小鼠肺部的累積和嗜中性粒細胞功能[Sadhu, C. 等,Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 308:764-9]。PI3激酶δ亞型被胰島素和其它生長因子以及G-蛋白偶聯蛋白信號傳導和炎性細胞因子活化。最近報道當通過霧化給予時，PI3激酶δ/γ雙抑制劑TG100-115在鼠科模型中抑制肺嗜酸粒細胞增多和白細胞介素-13以及粘蛋白累積和氣道高反應性。同一作者還報道該化合物能夠抑制由LPS或吸煙引發的肺嗜中性粒細胞增多[Doukas, J. 等, J Pharmacol. Exp. Ther., 2009,328:758-765]。

由于PI3激酶δ亞型也可由氧化應激活化，其作為用于牽涉高水平氧化應激的那些疾病的治療性干預的靶點而可能相關。PI3激酶信號轉導途徑的下游介質包括Akt (絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)和雷帕霉素的哺乳動物靶點，酶mTOR。最近的工作已經顯示PI3激酶δ的活化(導致Akt的磷酸化)能夠在其它皮質類固醇敏感細胞中誘發皮質類固醇抵抗狀態[To, Y. 等,Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904]。這些觀察已經導致以下假設：該信號傳導級聯可為造成患有COPD的病人以及吸煙的哮喘患者肺部所觀察到的皮質類固醇-不敏感炎癥的機制，并借此使其肺部經受增加的氧化應激。實際上，茶堿，一種在COPD和哮喘二者的治療中使用的化合物，已經顯示通過涉及與PI3激酶δ所控制的途徑的相互作用的機制逆轉類固醇不敏感性[To, Y. 等,Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904]。

國際專利申請WO2011/048111公開了其是PI3激酶特別是PI3激酶δ的抑制劑的許多化合物，包括在其中作為實施例83公開的游離堿形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧乙基)己-5-炔酰胺。該化合物也公開于WO2012/052753中。

上述化合物在本文中被稱為“式(I)化合物”或“式(I)化合物游離堿”。