[發明專利]用于制備3-甲磺酰基丙腈的方法

有效

• 申請號: 201380011105.0
• 申請日: 2013-02-26
• 公開（公告）號: CN104185621A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 約瑟夫·P·圣勞倫特;杰拉爾德·S·瓊斯;大衛·M·布雷斯
• 申請（專利權）人: 歐拉泰克工業有限責任公司
• 主分類號: C07C315/02
• 分類號: C07C315/02;C07C317/04;C07C253/32;C07C255/03
• 代理公司: 北京中博世達專利商標代理有限公司 11274
• 代理人: 申健

技術領域

本發明涉及用于制備3-甲磺酰基丙腈的方法。本發明還涉及3-甲磺酰基丙腈的結晶形式。

背景技術

3-甲磺酰基丙腈(CAS登記號54863-37-5)用于治療美國公開號2012-0157524中所述的炎癥和疼痛，通過援引它的全文并入本文中。

需要用于制備特別是以超過1Kg的大規模制備3-甲磺酰基丙腈的有效方法。

發明內容

本發明涉及用于制備3-甲磺酰基丙腈的方法。在一種方法中，該方法包括步驟：(a)使3-溴丙腈和甲基亞磺酸鈉在有機溶劑中反應以獲得固體形式的粗品3-甲磺酰基丙腈，和(b)除去副產物溴化鈉。

在一種可供選擇的方法中，該方法包括步驟：(a)使3-溴丙腈和甲硫醇鈉在第一水溶液中反應以形成甲硫基丙腈，(b)使(a)的反應混合物分離進入水相和有機相，并收集有機相，(c)將有機相中的甲硫基丙腈分離，(d)將經分離的甲硫基丙腈與乙酸酐混合，(e)使(d)的混合物與包含乙酸、乙酸酐和過氧化氫的第二水溶液在25-42℃下反應以形成3-甲硫基丙腈，和(f)從(e)的反應混合物分離3-甲磺酰基丙腈。

本發明還涉及3-甲磺酰基丙腈的結晶形式，具有在13.9±0.1、19.2±0.1、20.0±0.1、22.5±0.1、23.2±0.1、25.7±0.1、28.1±0.1、29.9±0.1和30.6±0.1度2θ的X-射線衍射峰，并且其中最強的峰是在13.9±0.1度2θ的峰。

附圖說明

圖1A-1C顯示根據實施例1制備3-甲磺酰基丙腈的流程圖。

圖2A-2D顯示分別在乙醇、三氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中重結晶的3-甲磺酰基丙腈的X-射線衍射光譜。

圖3A-3B顯示根據實施例4制備3-甲磺酰基丙腈的流程圖。

具體實施方式

本發明涉及用于制備經純化的3-甲磺酰基丙腈化合物的方法：

本發明的方法是一步反應或者兩步反應。該方法適合用于大規模生產(超過1Kg，優選超過2Kg，超過4Kg，或者超過10Kg)。該方法提供≥75％，優選≥80％，或者≥85％的良好收率。該方法提供的3-甲磺酰基丙腈純度≥80％，優選≥85％，或者≥90％，或者≥95％，或者≥98％。

一步反應

本發明涉及用于制備3-甲磺酰基丙腈的方法。該方法包括步驟：

(a)使3-溴丙腈(BPN)和甲基亞磺酸鈉在有機溶劑中反應以獲得固體形式的粗品3-甲磺酰基丙腈，和

(b)除去副產物溴化鈉。

該方法任選地包括在步驟(b)之后的步驟(c)：

(c)純化3-甲磺酰基丙腈。

在步驟(a)中，粗品3-甲磺酰基丙腈是通過包括用3-溴丙腈烷基化甲烷亞磺酸鈉鹽的一步合成路線進行制備。

在反應中使用有機溶劑以促進烷基化并使粗產物濾餅得以分離(3-甲基丙腈和溴化鈉NaBr的混合物)。適合的有機溶劑的實例包括乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇，或者它們的混合物。優選的有機溶劑是乙醇，或者包含乙醇的醇類溶劑的混合物(例如，90/5/5的乙醇/甲醇/異丙醇)。

通常，使用相對于甲基亞磺酸鈉摩爾過量的3-溴丙腈以使最終產物的分離免除與甲基亞磺酸鈉原料相關的雜質。例如，相對于甲基亞磺酸鹽，3-溴丙腈典型地10-30％摩爾過量(例如，20％摩爾過量)。

通常，反應在高于環境溫度的溫度下進行以加快反應速率。優選地，反應在≥40℃，或者≥50℃，或者≥60℃，或者≥70℃下進行。例如，當乙醇用作溶劑介質時，反應溫度通常是74-83℃，優選75-81℃。

反應時間應當足以使反應進行完全。通常反應時間是至少8小時，例如，8-48小時，優選14-20小時，或者16-18小時。當反應完成時，反應混合物包含固體的混合物：產物3-甲磺酰基丙腈、NaBr和殘余的BPN。

在該反應之后，從該反應混合物以固體形式獲得粗品3-甲磺酰基丙腈。在一個實施方案中，將反應混合物冷卻至≤15℃(優選≤10℃，或者1-9℃)以增大3-甲磺酰基丙腈從反應混合物沉淀。冷卻時間優選超過1小時，或者2小時。然后將反應混合物過濾，粗品3-甲磺酰基丙腈是潮濕的濾餅形式，還包含NaBr和痕量殘余的BPN。過量的BPN大部分通過過濾被除去并出現在濾液中。將該潮濕的濾餅任選地用相同的有機溶劑洗滌并在真空下干燥。