[發明專利]一種重酒石酸間羥胺的合成方法

有效

• 申請號: 201310753383.5
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103739504A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 蒲含林;朱義波;相東方
• 申請（專利權）人: 廣州普星藥業有限公司
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/00;C07C213/02;C07C59/255;C07C51/41
• 代理公司: 廣州市越秀區哲力專利商標事務所(普通合伙) 44288
• 代理人: 湯喜友

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，特別涉及一種重酒石酸間羥胺的合成方法。

背景技術

重酒石酸間羥胺（metaraminol?bitartrate，中文別名：阿拉明，英文別名：Metaraminal?bitartrate，CAS號：33402-03-8，分子式C₉H₁₃NO₂·C₄H₆O₆，分子量317.29）為間羥胺的重酒石酸鹽。

目前，間羥胺常見的合成方法有如下幾種：

1.以間羥基苯丙酮為原料經羥基保護，亞硝化，雷尼鎳氫化還原胺化后再脫保護得到目標產物,反應式見式1:

式1

2.以間羥基苯甲醛為原料在D-葡萄糖存在下經酶催化得1-乙酰基-間羥基苯甲醇，在氨存在下還原脫保護得到目標產物，反應式見式2:

式2

3.國內最早的制備方法是以間羥基苯甲醛為原料在酵母糖蜜催化下與乙醛縮合成1-乙?；?間羥基苯甲醇，再與苯甲胺在Pd-C的催化下作用得到間羥胺，間羥胺與酒石酸成鹽得到重酒石酸間羥胺,反應式見式3:

式3

第一種合成方法有4步反應，起始原料間羥基苯丙酮需要定制合成，第二步還原反應涉及到手性還原，限制了工業應用。

第二種合成方法實際上有3步反應，需要用到酶做催化劑，酶的獲取、活性、催化能力等涉及的關鍵技術較多，技術難度大；第二步還原反應仍面臨手性還原的問題。

第三種合成方法仍然要用到酶制劑為催化劑與第二種方法類似，兩步反應均涉及手性控制。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種重酒石酸間羥胺的合成方法，該合成方法避開了酶催化劑的使用，合成反應原料易得，手性催化劑容易購買或自己制備，合成步驟相對較少，手性控制的效率較高，對映選擇性高，產率好，而且反應操作容易控制、安全可靠，能夠為后期工業化放大生產奠定基礎。

實現本發明的目的可以通過采取如下技術方案達到：

一種重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于按以下步驟進行：

1)加成反應:將硝基乙烷與間羥基苯甲醛，以醋酸銅一水合物、胺和金雞納生物堿為催化劑,于-20℃∽-25℃的無水乙醇中反應35∽45小時,得到前反應液;該反應有一定的立體選擇性，能選擇性的形成含有（R,R），（R,S)，（S,S），（S,R)四種構型的1-硝基乙基-間羥基苯甲醇;其中,硝基乙烷的用量為間羥基苯甲醛的3∽20倍摩爾量;

2)加成反應后處理及純化:用鹽酸調節前反應液的pH至2∽4，于45∽60℃減壓，旋轉蒸發除去溶劑和過量的硝基乙烷，加入水后用萃取溶劑萃取3∽4次，合并萃取相，濃縮至干；用結晶溶劑結晶純化后，得到結晶產物;

3)催化氫化:將步驟2）得到的結晶產物用無水乙醇溶解后加入Pd-C，Pd-C的重量為結晶產物的重量的5∽10%；用氫氣置換反應容器中空氣后，通入常壓下的氫氣，于室溫下攪拌反應35-45小時，過濾除去Pd-C，60℃下減壓蒸發除去乙醇,得到氫化還原產物，1-胺基乙基-間羥基苯甲醇；其中，(R,S)構型的1-胺基乙基-間羥基苯甲醇的對映體過量為85∽95%;

4)成鹽:將氫化還原產物用無水乙醇溶解完全后，加入1倍摩爾質量的L(+)-酒石酸的飽和乙醇溶液，于4∽10℃放置析出結晶產物，用無水乙醇重結晶1次后，得到重酒石酸間羥胺成品。

具體合成線路見式4：

式4

實現本發明的目的還可以通過采取如下技術方案達到：

實現本發明的一種實施方式是：在步驟1）中，(R,S)構型及(S,R)構型的1-硝基乙基-間羥基苯甲醇的對映體過量為至少50%。

實現本發明的一種實施方式是：在步驟2）中，((R,S)構型及(S,R)構型的1-硝基乙基-間羥基苯甲醇的對映體過量為至少60%;

實現本發明的一種實施方式是：在步驟1）中，所用催化劑中的金雞納生物堿為辛可寧或奎尼丁。

實現本發明的一種實施方式是：在步驟1）中，所用催化劑中的胺選自咪唑,優選2,4,5-三甲基咪唑。

實現本發明的一種實施方式是：在步驟1）中，所述催化劑的總用量為原料中的間羥基苯甲醛的質量的9∽25%。