[發明專利]一種重酒石酸間羥胺的合成方法

有效

• 申請號: 201310753383.5
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103739504A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 蒲含林;朱義波;相東方
• 申請（專利權）人: 廣州普星藥業有限公司
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/00;C07C213/02;C07C59/255;C07C51/41
• 代理公司: 廣州市越秀區哲力專利商標事務所(普通合伙) 44288
• 代理人: 湯喜友

1.一種重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于按以下步驟進行：

1)加成反應:將硝基乙烷與間羥基苯甲醛，以醋酸銅一水合物、胺和金雞納生物堿為催化劑,于-20℃∽-25℃的無水乙醇中反應35∽45小時,?得到前反應液;?該反應有一定的立體選擇性，能選擇性的形成含有（R,R），（R,S)，（S,S），（S,R)四種構型的1-硝基乙基-間羥基苯甲醇;?其中,硝基乙烷的用量為間羥基苯甲醛的3∽20倍摩爾量;

2)加成反應后處理及純化:用鹽酸調節前反應液的pH至2∽4，于45∽60℃減壓，旋轉蒸發除去溶劑和過量的硝基乙烷，加入水后用萃取溶劑萃取3∽4次，合并萃取相，濃縮至干；用結晶溶劑結晶純化后，得到結晶產物;?

3)催化氫化:將步驟2）得到的結晶產物用無水乙醇溶解后加入Pd-C，Pd-C的重量為結晶產物的重量的5∽10%；用氫氣置換反應容器中空氣后，通入常壓下的氫氣，于室溫下攪拌反應35-45小時，過濾除去Pd-C，60℃下減壓,蒸發除去乙醇,得到氫化還原產物；其中，(R,?S)構型的1-胺基乙基-間羥基苯甲醇的對映體過量為85∽95%;

4)成鹽:將氫化還原產物用無水乙醇溶解完全后，加入1倍摩爾質量的L(+)-酒石酸的飽和乙醇溶液，于4∽10℃放置析出結晶產物，用無水乙醇重結晶1次后，得到重酒石酸間羥胺成品。

2.根據權利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:?在步驟1）中，(R,S)構型及(S,R)構型的1-硝基乙基-間羥基苯甲醇的對映體過量為至少50%。

3.根據權利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟2）中，(R,S)構型及(S,R)構型的1-硝基乙基-間羥基苯甲醇的對映體過量為至少60%。

4.根據權利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟1）中，所用催化劑中的金雞納生物堿為辛可寧或奎尼丁。

5.根據權利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟1）中，所用催化劑中的胺選自咪唑,優選2,4,5-三甲基咪唑。

6.根據權利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟1）中，所述催化劑的總用量為原料中的間羥基苯甲醛的質量的9∽25%。

7.根據權利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟2)中，所述萃取溶劑為乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯乙烷。

8.根據權利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟2)中，所述結晶溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷。

9.根據權利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟2)中，催化氫化的壓力范圍是1∽2?atm，氫化反應的時間是40h。

10.根據權利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟4)中，L(+)-酒石酸用無水乙醇或水配成飽和溶液，成鹽時的用量范圍是步驟3)中還原產物的1∽3倍摩爾質量。