[發(fā)明專利]一種酶促交聯(lián)載藥納米膠束的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310745131.8
• 申請(qǐng)日: 2013-12-27
• 公開（公告）號(hào): CN103705460A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁直;吳玉昆;賴全勇;賴舒琦;王蔚
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K47/32;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/704;C08F293/00;C08F220/58;C08F220/54;A61P35/00
• 代理公司: 天津佳盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

1.一種酶促交聯(lián)載藥納米膠束的制備方法，其特征在于包括下述步驟：

1）嵌段共聚物的合成

先合成含有苯酚基團(tuán)的丙烯酰胺或丙烯酸酯類單體，制備可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移（RAFT）聚合所需的聚乙二醇大分子鏈轉(zhuǎn)移劑，或者原子轉(zhuǎn)移自由基（ATRP）聚合所需的聚乙二醇大分子引發(fā)劑，然后進(jìn)行以上的功單體和溫敏單體例如N-異丙基丙烯酰胺的RAFT聚合或ATRP聚合，得到含有苯酚基團(tuán)的兩親型嵌段共聚物；

2）酶促交聯(lián)載藥納米膠束的制備

在低于嵌段共聚物的最低臨界溶解溫度下，分別配置藥物、辣根過氧化物酶和嵌段共聚物的溶液，混合均勻，然后再升溫到嵌段共聚物的最低臨界溶解溫度以上，將藥物包封在自組裝得到的聚合物膠束內(nèi)核中；加入過氧化氫，使用辣根過氧化物酶催化過氧化氫氧化膠束內(nèi)核中的苯酚官能團(tuán)進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，即可得到酶促交聯(lián)載藥納米膠束。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述酶促交聯(lián)載藥納米膠束的制備方法，其特征在于：所述嵌段共聚物包括親水嵌段和溫敏交聯(lián)嵌段，其中溫敏嵌段上修飾有苯酚基團(tuán)，親水嵌段包括聚乙二醇，聚羥乙基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸β羥丙酯和聚乙烯醇中的一種；溫敏交聯(lián)嵌段為溫敏單體和功能單體聚合而成，溫敏單體和功能單體的摩爾比為0.1-10，其中溫敏單體為N-異丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、甲基乙烯基醚、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲基丙烯酸酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯中的一種，功能單體是側(cè)鏈含有苯酚結(jié)構(gòu)的（甲基）丙烯酸酯或（甲基）丙烯酰胺類單體，所選的交聯(lián)單體可選用但不限于以下三種單體中的一種：N-對(duì)羥基苯乙基丙烯酰胺、對(duì)羥基苯丙烯酸酯、3-(N-對(duì)羥基苯乙基)-2-羥基丙基丙烯酸酯，交聯(lián)單體的結(jié)構(gòu)式如下所示，

。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述酶促交聯(lián)載藥納米膠束的制備方法，其特征在于：所述嵌段共聚物的最低臨界溶解溫度受共聚比例、鹽濃度、溶液pH的影響，當(dāng)溫敏單體為N-異丙基丙烯酰胺、交聯(lián)單體為N-對(duì)羥基苯乙基丙烯酰胺且N-異丙基丙烯酰胺與N-對(duì)羥基苯乙基丙烯酰胺的共聚比例為100:10-8、pH?7.4、NaCl濃度為135?mM時(shí)，該嵌段共聚物自組裝得到的聚合物膠束的臨界膠束溫度為24-28℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述酶促交聯(lián)載藥納米膠束的制備方法，其特征在于：所述親水嵌段的分子量為2000-10000Da，溫敏交聯(lián)嵌段的分子量為5000-40000Da。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述酶促交聯(lián)載藥納米膠束的制備方法，其特征在于：所述聚合物膠束的交聯(lián)方法是利用過氧化物酶催化方法，實(shí)現(xiàn)聚合物膠束內(nèi)聚合物鏈之間的苯酚基團(tuán)的偶聯(lián)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)聚合物膠束的化學(xué)交聯(lián)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述酶促交聯(lián)載藥納米膠束的制備方法，其特征在于：所述藥物為阿霉素、紫杉醇或喜樹堿。

7.一種權(quán)利要求1所制備的酶促交聯(lián)載藥納米膠束的應(yīng)用，其特征在于：用于包封藥物，所述藥物為阿霉素、紫杉醇或喜樹堿。