[發(fā)明專利]一種反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環(huán)丙烷甲酸的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310745007.1
• 申請日: 2013-12-23
• 公開（公告）號: CN103739483A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設計）人: 唐國萍
• 申請（專利權）人: 唐國萍
• 主分類號: C07C61/40
• 分類號: C07C61/40;C07C51/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-環(huán)丙烷甲酸的制備方法，屬于藥物合成技術領域。?

背景技術

替卡格雷，化學名為(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇。該藥是由美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其對于那些需要在先期進行抗凝治療后再行手術的病人尤為適用。是一種前景廣闊的抗凝血藥。?

替卡格雷的合成路線和制備方法已有報道：CN1334816、CN1680340、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321、WO2010030224、WO2011036479、WO2012138981等專利中均使用不同的合成路線研究了替卡格雷的制備方法。分析已公開的合成路線和制備方法后發(fā)現，反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-環(huán)丙烷甲酸在合成其中間體反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-環(huán)丙胺中起著重要的作用，已有的合成反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-環(huán)丙烷甲酸或其異構體的方法主要有以下幾種：?

1、專利CN1431992和CN1200940采用的路線：?

以3，4-二氟苯甲醛為原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通過L-薄荷醇的手性誘導和硫葉立得的環(huán)丙烷化，最后水解得到目標產物。該路線反應步驟較長，用到的酰氯對設備有腐蝕作用，收率上也不高，不利于工業(yè)化。?

2、WO2011017108采用的路線：?

該路線號改用樟腦磺內酰胺代替L-薄荷醇進行手性誘導反應，配體樟腦磺內酰胺和醋酸鈀價格昂貴，后處理過程涉及柱層析。因而，該法同樣存在不易工業(yè)化的問題。?

3、CN103003231采用的路線：?

以3，4-二氟苯甲醛為原料，經過磷葉立得反應制得3，4-二氟苯乙烯，該烯烴在手性催化劑作用下和重氮基乙酸乙酯反應環(huán)丙化，該環(huán)丙化合物經水解得到。該步反應用了昂貴的拔氫試劑1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和手性配體，增加了成本。?

4、WO2013144295采用的路線：?

以3，4-二氟苯甲醛為原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通過與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應形成酰胺，硫葉立得環(huán)丙烷化，最后水解得到目標產物。該路線反應步驟較長，用到的酰氯對設備有腐蝕作用，且得到的為消旋化的產物，不利于工業(yè)化。?

5、WO2013124280采用的路線一：?

該步驟中傅-克酰基化的條件苛刻，純化過程用到層析柱，路線較長，且得到的產物為消旋體，需進一步分體純化才能得到目標產物，整體收率很低。?

6、WO2013124280采用的路線二：?

該步驟中傅-克酰基化的條件苛刻，手性還原用到的配體較貴重，且不可回收，整體收率很低。?

綜上所述，雖然對反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-環(huán)丙烷甲酸的制備研究較多，但都或多或少存在缺陷，如步驟較長、原料難得、收率偏低、分離困難、污染較重和成本較高等，這些不利因素使得上述工藝的工業(yè)化受到一定的制約。?

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種替卡格雷中間體反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-環(huán)丙烷甲酸的制備方法，具體地，以(E)-3-(3，4-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇為起始原料，通過手性配體(1R，2R)-1，2-N，N′-二(磺酰胺基)環(huán)己烷的誘導作用，高度立體選擇性的得到反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-環(huán)丙烷甲醇，氧化該醇得到目標產物。?

其中，(E)-3-(3，4-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇可通過購買或參考專利CN1431992和文獻J.Chem.Res.，2003，8，522-525制備，手性配體(1R，2R)-1，2-N，N′-二(磺酰胺基)環(huán)己烷可通過購買或以相應的磺酰氯與(1R，2R)-(-)-1，2-環(huán)己二胺反應得到。?