[發明專利]一種含有前列地爾的藥物組合物及制備方法

有效

• 申請號: 201310737628.5
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN103690484A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 王孝文;陳玉軍;龐睿;葛存慧;段志強;王晴;劉文斌;趙帥;宋春娜;安文靜
• 申請（專利權）人: 哈藥集團生物工程有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/5575;A61K47/14;A61P9/10;A61P7/02;A61P9/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑領域，特別涉及一種安全的、穩定的前列地爾藥物組合物及其制備方法。?

背景技術

前列地爾又名前列腺素E，(Alprostadil)，其化學名稱為：(1R，2R，3R，)-3-羥基2-[(E)-(3S)-3-羥基-1-辛烯基]-5-氧代環戊烷庚酸，化學結構式：?

前列地爾是一種內源性生理活性物質，具有多種生理、藥理活性。?

具體適應癥如下：?

1.治療慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥等）引起的四肢潰瘍及微小血管循環障礙引起的四肢靜息疼痛。改善心腦血管微循環障礙。?

2.臟器移植術后抗栓治療，用以抑制移植后血管內的血栓形成。?

3.動脈導管依賴型先天性心臟病，用以緩解低氧血癥，保持導管血流以等待時機手術治療。?

4.用于慢性肝炎的輔助治療。?

本藥品開發的較早，早在1981年己在美國上市（凍干粉針劑），1985年美國藥典開始收載，已經在許多國家上市。由于進入體內循環時降解快，使用時劑量較大，副作用較多。1988年日本上市了前列地爾注射液（脂肪乳劑），大大減少了原來用藥劑量（為原劑量十分之一），擴大了治療適應證，提高了療效。1998年國內首次上市了前列地爾注射液（脂肪乳劑），商品名：凱時。2010年前列地爾干乳劑在國內首次上市，商品名：優帝爾。?

本發明發現，現有前列地爾注射劑在注射時具有血管刺激性，甚至引發局部疼痛，本發明在研究綠原酸時將前列地爾和綠原酸同時注射發現，血管刺激性大大減輕。同時將綠原酸和前列地爾一起制備成乳劑注射劑有利于制劑的使用，本發明以一定量泊洛沙姆188、油酸做輔助乳化劑，與大豆磷脂（供注射用）組成復合乳化劑，制備成一種優良的前列地爾注射液。?

發明內容

本發明提供一種前列地爾注射液組合物，其處方組成如下：?

其余為注射用水。?

最優選的，本發明的前列地爾注射液組合物，其處方組成如下：?

其余為注射用水。?

另一方面，本發明還提供了一種前列地爾注射液的制備方法，包括如下步驟：?

(1)將前列地爾，大豆磷脂加入大豆油中，然后在高剪切分散乳化機下，高速剪切分散20～30分鐘，形成油相；?

(2)將甘油、泊洛沙姆188、油酸、枸櫞酸、綠原酸加入適量注射用水中，然后在高剪切分散乳化機下，低速剪切分散5～10分鐘，測定pH至5.0～6.0，形成水相；?

(3)在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后繼續高速剪切分散20～30分鐘，形成初乳；?

(4)將初乳補加注射用水至全量，混勻后移入高壓微射流納米分散儀（商品名Microfluidizer)，在18000～20000Psi壓力下均質4次，充氮灌裝至4ml西林瓶中；?

(5)將灌裝后樣品滅菌，即得前列地爾注射液。?

綠原酸（Chlorogenicacid）是由咖啡酸（Caffeic?acid）與奎尼酸（Quinic?acid）組成的縮酚酸，異名咖啡單寧酸，化學名3-O-咖啡酰奎酸（3-O-caffeoylquinic?acid）分子式：C₁₆H₁₈O₉，分子量：354.30，是植物體在有氧呼吸過程中經莽草酸途徑產生的一種苯類化合物。綠原酸廣泛存在于高等雙子葉植物和蕨類植物中，主要豐在于忍冬科忍冬屬（Lonicera）、菊科蒿屬（Artemisia）植物中，其中含量較高的植物主要為杜仲、金銀花、向日葵、繼木、咖啡、可可樹等。綠原酸具有廣泛的生物活性，現代科學對綠原酸生物活性的研究已深入到食品、保健、醫藥和日用化工等多個領域。綠原酸是一種重要的生物活性物質，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利膽、抗腫瘤、降血壓、降血脂、清除自由基和興奮中樞神經系統等作用。?

本發明在研究綠原酸注射劑過程中發現，其可以降低血管刺激性和局部疼痛，同時本發明經過篩選發現綠原酸的使用量在10mg，該劑量不會產生任何的副作用，但可以起到輔助前列地爾的作用。?

以下通過實驗數據說明本發明的有益效果：?

對比實驗：?

表1、考察實施例1和不加綠原酸的對比例以及已經上市的前列地爾注射液樣品的各項指標?

1.血管刺激性實驗方法?