[發明專利]一種具有光學活性的吡喹胺鹽及其相應的吡喹胺的制備方法

無效

• 申請號: 201310728857.0
• 申請日: 2013-12-25
• 公開（公告）號: CN103724346A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 孫德群;胡長艷;王東玲
• 申請（專利權）人: 山東大學威海校區
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京聿宏知識產權代理有限公司 11372
• 代理人: 歐穎;吳大建

技術領域

本發明涉及一種具有光學活性的吡喹胺鹽的制備方法，還涉及其相應的吡喹胺，即(R)-吡喹胺和/或(S)-吡喹胺的制備方法。

背景技術

近40年來，吡喹酮仍然是廣泛用于防治人和動物各種血吸蟲成蟲感染的唯一有效藥物。目前臨床上應用的吡喹酮為消旋體，據實用寄生蟲病雜志1993年第1卷第3期報道，左旋體吡喹酮是殺蟲的有效成分，而右旋體吡喹酮幾乎無殺蟲活性，且其毒性明顯高于左旋體吡喹酮。左旋吡喹酮可以由左旋吡喹胺（即(R)-吡喹胺）制備得到，但至今關于吡喹胺消旋體拆分方法報道很少。如專利申請CN102925529A中提供了一種制備左旋吡喹酮的中間體及左旋吡喹酮的方法，其中涉及一種由消旋體吡喹胺制備吡喹胺鹽的方法，但該吡喹胺鹽相應得到左旋吡喹胺的收率僅為33%。

發明內容

本發明的發明人進行了大量的研究工作，用均有光學活性的二苯甲酰基酒石酸拆分(R,S)-吡喹胺異構體，發現該(R)-吡喹胺鹽和(S)-吡喹胺鹽在溶劑異丙醇中溶解度顯示了很大不同，并因此使得消旋體吡喹胺在溶劑異丙醇中生成相應的吡喹胺鹽，進而可以制備出具有光學活性的(R)-吡喹胺異構體或(S)-吡喹胺異構體，從而完成了本發明。

因此，本發明提供一種具有光學活性的吡喹胺鹽的制備方法，包括以消旋體吡喹胺與具有光學活性的二苯甲酰基酒石酸在溶劑中反應制得；其中，所述溶劑中異丙醇的體積百分數為40%以上，所述具有光學活性的二苯甲酰基酒石酸為光學純度≥95%的二苯甲酰基-L-酒石酸或光學純度≥95%的二苯甲酰基-D-酒石酸。

容易理解地，在本發明中，當消旋體吡喹胺與所述二苯甲酰基-L-酒石酸反應時，主要得到兩種吡喹胺鹽，即(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽和(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽；而當消旋體吡喹胺與所述二苯甲酰基-D-酒石酸反應時，主要得到另外兩種鹽，即(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽和(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽。

優選地，所述具有光學活性的二苯甲酰基酒石酸為光學純度≥98%的二苯甲酰基-L-酒石酸或光學純度≥98%的二苯甲酰基-D-酒石酸。

與常規溶劑如DMSO或二甲基乙酰胺相比，本發明所使用的溶劑異丙醇便宜，且具有低沸點特性，其反應之后幾乎不剩余，且容易循環使用或純化，由此在簡化后處理過程中是非常有用的。另外，本發明中具有光學活性的二苯甲酰基酒石酸是手性化合物，它們的非對映異構體鹽在含異丙醇溶劑中具有更高的溶解度差異。最終，利用溶解度差異可以容易地分離出吡喹胺的兩個旋光異構體，而不必使用任何常用的溶劑如DMSO。

優選地，本發明所述溶劑中異丙醇的體積百分數在50%以上，優選70%以上，更優選90%以上。

在一種具體的實施方式中，所述溶劑為異丙醇與共溶劑的混合物，且所述共溶劑為水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烴、氯代烴、二甲亞砜和腈中的一種或多種。優選所述共溶劑為水、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基亞丙基脲、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、己烷、甲苯、二氯甲烷、二甲基亞砜、乙腈和丙腈中的一種或多種。

在一種具體的實施方式中，當使用所述二苯甲酰基-L-酒石酸為手性試劑時，還在上述反應中加入(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽為晶種；而當使用所述二苯甲酰基-D-酒石酸為手性試劑時，還在上述反應中加入(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽為晶種。

優選地，本發明中所述具有光學活性的二苯甲酰基酒石酸與消旋體吡喹胺的物質的量之比為0.4～1.6:1。

本發明還提供一種具有光學活性的(R)-吡喹胺的制備方法，它包括以上述任意一項所述的方法制備吡喹胺鹽，且具體包括如下步驟，步驟A：消旋體吡喹胺與所述二苯甲酰基-L-酒石酸在所述溶劑中反應制得一種固態吡喹胺鹽，即(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽，和一種(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽溶液；步驟B：在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽中加入堿反應得到所述具有光學活性的(R)-吡喹胺。該方法的步驟如式Ⅰ所示。

(R,S)-吡喹胺（R)-吡喹胺半-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽（R)-吡喹胺

（Ⅰ）