[發(fā)明專利]透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310728226.9
• 申請日: 2013-12-25
• 公開（公告）號: CN103656672A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設計）人: 丁建勛;許維國;莊秀麗;陳學思
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/704;A61P35/00;A61P31/00
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

技術領域

本發(fā)明涉及化學鍵合藥技術領域，尤其涉及一種透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥及其制備方法。

背景技術

阿霉素，又名1,4-羥基柔紅霉素，1,4-羥基正定霉素，多索柔比星，羥基紅比霉素，是一種蒽環(huán)抗生素類高效廣譜的抗腫瘤藥物，并且是一種細胞周期非特異性藥且對S期作用最強，主要通過插入細胞DNA，從而引發(fā)拓撲異構酶II破壞DNA的三級結構而發(fā)揮藥效。迄今為止，阿霉素被認為是一種強有力的臨床化療藥物，主要治療肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲狀腺癌等實體腫瘤。

目前，臨床上阿霉素的化療主要通過靜脈給藥的方式發(fā)揮藥效，然而靜脈注射后藥物迅速分布全身，加之阿霉素半衰期較短，且缺少對腫瘤組織的靶向識別能力，因此能達到腫瘤部位并發(fā)揮療效的阿霉素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下，臨床上為了維持藥效只能頻繁給藥，這將對身體的正常組織和器官，特別是心臟、腎臟造成較大的毒副作用。為解決上述問題，阿霉素新劑型的開發(fā)一直是研究者研究的熱點，其中，化學鍵合藥物由于藥物包載方式更穩(wěn)定、藥物釋放過程更持續(xù)以及藥物釋放時間更長久而獲得了較為廣泛的研究。

公開號為CN102406946A的中國專利公開了一種高分子鍵合藥，首先將聚乙二醇單甲醚、羧基化阿霉素衍生物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺在有機溶劑中反應,得到反應混合液，再在反應混合液中加入聚(L-賴氨酸)或殼聚糖,反應后得到高分子阿霉素鍵合藥；公開號為101234205A的中國專利公開了一種具有靶向功能的高分子阿霉素鍵合藥，由兩種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合組裝而成，第一種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸鏈端連有阿霉素，第二種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇鏈端連有乳糖，具有緩釋功能；乳糖具有靶向功能，能夠?qū)崿F(xiàn)阿霉素的靶向輸送，因此，該阿霉素鍵合藥能夠在腫瘤組織內(nèi)緩釋；但是，上述兩種鍵合藥由于鍵合高分子化合物與藥物分子的化學鍵過于穩(wěn)定，因而存在載藥量低、阿霉素的釋放缺乏智能性等問題。Biomaterials（Vol.31，p1360-1371，2010）公開了一種在聚酰胺-胺樹枝狀高分子的表面氨基上鍵合聚乙二醇單甲醚和順-3-羧基戊烯二酸酐修飾的羧基化阿霉素而得到的高分子阿霉素鍵合藥，該鍵合藥在腫瘤組織和細胞的酸性條件下可以快速釋放，從而實現(xiàn)藥物釋放的智能性，但是該鍵合藥所使用的載體材料為聚酰胺-胺樹枝狀高分子，其制備過程繁瑣，并且生物相容性差，不利于鍵合藥的實際應用。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥及其制備方法，制備的透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥具有良好的生物相容性和pH響應性。

本發(fā)明提供了一種透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥，具有式（I）或式（II）所示結構：

其中，n為透明質(zhì)酸的聚合度，1≤n≤1290。

本發(fā)明還提供了一種透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥的制備方法，包括：

將溶解有鹽酸阿霉素的緩沖溶液與透明質(zhì)酸混合、反應，得到具有式（I）結構的透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥；

或者將溶解有鹽酸阿霉素的緩沖溶液與透明質(zhì)酸和氰基硼氫化鈉混合、反應，得到具有式（II）結構的透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥。

優(yōu)選的，所述緩沖溶液為醋酸鹽緩沖溶液。

優(yōu)選的，所述緩沖溶液的pH值為2～7。

優(yōu)選的，所述反應的溫度為20℃～65℃。

優(yōu)選的，所述反應的時間為12h～120h。

優(yōu)選的，所述透明質(zhì)酸與阿霉素的摩爾比為0.01～1；所述氰基硼氫化鈉與阿霉素的摩爾比為0.01～1。

優(yōu)選的，所述反應后還包括透析。

優(yōu)選的，所述透析的pH值為5～8.5。

優(yōu)選的，所述透析的時間為24h～72h。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供了一種透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥，具有式（I）或式（II）所示結構，其中，n為透明質(zhì)酸的聚合度，1≤n≤1290。本發(fā)明以透明質(zhì)酸、阿霉素為原料，或者以透明質(zhì)酸、氰基硼氫化鈉和阿霉素為原料，制備得到了兩種透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥，由于原料透明質(zhì)酸具有良好的生物活性和生物相容性，因此制備的透明質(zhì)酸-阿霉素具有良好的生物活性和生物相容性；同時，透明質(zhì)酸和阿霉素通過肟鍵相連，其在腫瘤組織或細胞內(nèi)較低的pH值條件下可以快速釋放，從而增強藥效，具有式（II）結構的還原型透明質(zhì)酸-阿霉素鍵合藥還具有更穩(wěn)定的性能，對阿霉素的釋放更加緩慢，達到理想的長效治療。