[發(fā)明專利]布林佐胺中間體制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310716758.0
• 申請日: 2013-12-20
• 公開（公告）號: CN103755727A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 包金遠(yuǎn);劉寶;唐魯;蔣玉偉;張孝清
• 申請（專利權(quán)）人: 南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本領(lǐng)域?qū)儆卺t(yī)藥技術(shù)和有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種布林佐胺中間體及其制備方法。

背景技術(shù)

布林佐胺(Brinzolamide)是Azopt滴眼液的藥物活性成分，它由AlconLaboratories，Inc.開發(fā)，1998年在美國上市，適用于降低高眼壓癥、開角型青光眼升高的眼壓，并可以作為對β阻滯劑無效或者有使用禁忌癥的患者的單獨治療藥物，或者作為β阻滯劑的協(xié)同治療藥物。研究表明，布林佐胺對眼部的刺激較小，耐受性和安全性良好，是一種非常有價值的抗青光眼新藥。

布林佐胺的化學(xué)名為：R-(+)-4-乙氨基-2-(3-甲氧丙基)-3，4-二氫-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺胺-1，1-二氧化物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

該產(chǎn)品及其制備方法描述在發(fā)明專利EP?617038、WO?9610573、US?20080015352、WO2008062463、WO?2009-IB52538、WO?2010103115、EP20070107075、US?20100317655、EP?2348026、CN?103087081、WO?2013114397、JP?2013189381、JP?2013189380、JP?2013216611中。其中發(fā)明專利EP20070107075、WO2008062463均公布了化合物II作為布林佐胺的中間體化合物。發(fā)明專利W02008062463還公布了化合物III作為布林佐胺的中間體。

總體而言，布林佐胺及其中間體制備的現(xiàn)有技術(shù)中存在著需要手性拆分、反應(yīng)收率低，需要正丁基鋰金屬化試劑，反應(yīng)條件苛刻，危險性較高等問題，在一定程度上限制了布林佐胺在市場上的推廣應(yīng)用。

本發(fā)明人在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，針對以上問題進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了一種布林佐胺中間體I和中間體化合物III新的制備方法。本發(fā)明的方法操作簡單，反應(yīng)效率較高，成本較低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種布林佐胺中間體I的制備方法；

本發(fā)明的另一目的是提供一種布林佐胺中間體III的制備方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：

一種布林佐胺中間體I的制備方法，方案如下所示：

布林佐胺中間體I的制備包含以下步驟：

(1)在氫的存在下化合物4在催化劑的作用下反應(yīng)生成布林佐胺中間體III；

(2)布林佐胺中間體III與對甲苯磺酰氯反應(yīng)生成化合物II；

(3)化合物II與乙胺反應(yīng)生成布林佐胺中間體I。

步驟(1)中的催化劑選自鈀催化劑、雷尼鎳催化劑或者釕催化劑，優(yōu)選鈀催化劑。鈀催化劑可以是均相鈀催化劑如Pd(OAc)₂、Pd(Cl)₂、Pd(PPh3)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂等，也可以是非均相催化劑鈀碳、鈀／沸石、鈀／金屬氧化物等合適的催化劑；

進(jìn)一步地，步驟(1)中的催化劑優(yōu)選鈀碳。鈀碳是可回收的催化劑，穩(wěn)定且價格相對便宜。

步驟(1)中反應(yīng)的溫度為0～35℃，壓力為常壓。

步驟(2)中布林佐胺中間體III與對甲苯磺酰氯反應(yīng)的摩爾比1∶1到1∶3，優(yōu)選1∶2，反應(yīng)的溫度0～35℃。

步驟(3)中化合物II與乙胺反應(yīng)的摩爾比為1∶15至1∶50，優(yōu)選1∶30，反應(yīng)的溫度范圍為0～35℃。

一種布林佐胺中間體III的制備方法，其方案如下所示：

化合物4在鈀催化作用下常壓加氫反應(yīng)生成布林佐胺中間體III，反應(yīng)的溫度為0～35℃。

本發(fā)明的有益效果是：提供一種布林佐胺中間體I和布林佐胺中間體III的制備方法，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

以下實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是，這些實施例僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。

實施例1化合物4的制備