[發明專利]攜帶編碼光敏感離子通道蛋白基因的表達載體在制備調控呼吸節律藥物中的應用

在審

• 申請號: 201310699801.7
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN104721832A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 張奕;王立平;李娟;蔚鵬飛;任鋒;孫鵬;魯藝;劉磊
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K47/46;A61P11/16
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫;熊永強

技術領域

本發明涉及攜帶編碼光敏感離子通道蛋白基因的表達載體在制備調控呼吸節律藥物中的應用。

背景技術

呼吸是一種節律運動，現階段研究認為呼吸節律是通過呼吸中樞呼吸神經細胞群的產生，參與呼吸節律的調節與改善，共同實現機體的正常呼吸運動。由于器官損傷如心肺衰竭、氣管堵塞、氣胸、腦壓過高對二氧化碳敏感度降低等多種可能原因，呼吸節律受到破壞，出現淺而快呼吸、過深過慢呼吸、呼吸暫停、潮式呼吸、嘆息樣呼吸等，會導致呼吸性酸中毒、堿中毒、呼吸停止死亡等嚴重后果。傳統的治療方法中，作用的靶點主要是延髓呼吸中樞、大腦皮層、主動脈體和頸動脈外周化學感受器，以及膈肌。

延髓是生命中樞，調節控制機體的心搏、血壓、呼吸和消化等重要功能，此部分的受損或受壓會危及生命，因此針對此靶點的藥物使用必須嚴格掌握劑量，過量往往會引起驚厥、中樞抑制、昏迷甚至死亡。皮層作為調節呼吸的靶點往往引起中樞興奮癥狀、失眠，大量中毒可致驚厥。中樞興奮藥物作用于以上靶點，主要用于對抗中樞抑制藥中毒或某些傳染病引起的中樞性呼吸衰竭。他們的選擇性一般都不高，安全范圍小，興奮呼吸中樞的劑量與致驚厥劑量之間的距離小。主動脈體和頸動脈外周化學感受器只有根據大腦CO₂濃度變化才能夠更為精確地調節呼吸。膈肌起搏器的作用是興奮膈神經，促進膈肌收縮，加快呼吸，促進肺泡二氧化碳排出。但是，有部分呼吸疾病并不是由于呼吸衰竭引起，如呼吸中樞過度興奮導致呼吸短促導致的呼吸性堿中毒，還有嘆息樣呼吸（表現為在一般正常呼吸節律中插入1次深大呼吸并常伴有嘆息聲的呼吸），都不在膈肌起搏器的治療范圍之內。此外，持續刺激膈神經可導致膈肌疲勞，長久之后呼吸通氣量減少，仍然會造成呼吸通氣不足，對于之前的癥狀改善效果不理想。

發明內容

為解決上述問題，本發明實施例提供了攜帶編碼光敏感離子通道蛋白基因的表達載體在制備調控呼吸節律藥物中的應用，該調控呼吸節律藥物用于與丘腦前核中γ-氨基丁酸能神經纖維作用，可有效地減緩呼吸頻率，使得呼吸更為均勻；可有效改善潮式呼吸、嘆息樣呼吸等呼吸節律不穩等相關疾病，可控制機體平穩攝入氧氣適量不至于氧氣過多二氧化碳過少，保證呼吸中樞始終興奮，提前預防以避免呼吸暫停現象，安全可靠。

本發明實施例提供了攜帶編碼光敏感離子通道蛋白基因的表達載體在制備調控呼吸節律藥物中的應用，所述調控呼吸節律藥物用于與丘腦前核中γ-氨基丁酸能神經纖維作用。

優選地，所述調控呼吸節律藥物用于興奮所述丘腦前核中谷氨酸能神經元。

優選地，所述編碼光敏感離子通道蛋白基因為編碼ChR2的基因或編碼與ChR2具有相同功能的基因。更優選地，所述編碼與ChR2具有相同功能的基因為編碼ChR2-310的基因、編碼Chop2的基因或編碼Chop2-310的基因。

優選地，所述攜帶編碼光敏感離子通道蛋白基因的表達載體在丘腦前核中γ-氨基丁酸能神經纖維表面表達ChR2。

優選地，所述ChR2受到20HZ頻率的藍光刺激時興奮γ-氨基丁酸能神經纖維釋放γ-氨基丁酸神經遞質，所述γ-氨基丁酸神經遞質作用于所述丘腦前核中谷氨酸能神經元上的γ-氨基丁酸受體，使谷氨酸能神經元在暫短的抑制之后產生興奮反應。

優選地，所述調控呼吸節律藥物通過注射的方式進入哺乳動物的丘腦前核中與所述γ-氨基丁酸能神經纖維作用。

優選地，所述調控呼吸節律藥物用于減緩哺乳動物的呼吸節律。

優選地，所述表達載體為質粒、病毒載體或非病毒載體。

優選地，所述病毒載體為慢病毒載體，選自人體免疫缺損病毒、乳多空病毒、腺病毒、牛痘病毒、腺相關病毒、皰疹病毒和逆轉錄病毒中的一種或幾種。

優選地，所述調控呼吸節律藥物由具有光敏感離子通道蛋白和攜帶所述光敏感離子通道蛋白基因的表達載體中的一種或幾種與藥用載體組成

優選地，所述藥用載體為水性溶劑、非水性溶劑、懸液或乳劑。

本發明實施例提供了攜帶編碼光敏感離子通道蛋白基因的表達載體在制備調控呼吸節律藥物中的應用，具有以下有益效果：

該調控呼吸節律藥物用于與丘腦前核中γ-氨基丁酸能神經纖維作用，可有效地減緩呼吸頻率，使得呼吸更為均勻；可有效改善潮式呼吸、嘆息樣呼吸等呼吸節律不穩等相關疾病，可控制機體平穩攝入氧氣適量不至于氧氣過多二氧化碳過少，保證呼吸中樞始終興奮，提前預防以避免呼吸暫?，F象，安全可靠。

附圖說明

圖1為Vgat轉基因小鼠腦片的熒光顯微鏡圖。