[發明專利]一種透明質酸衍生物的合成方法

在審

• 申請號: 201310699386.5
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN104725529A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 黃慧娟;徐雯;沈唯樑;孔淑靜;任彩霞
• 申請（專利權）人: 上海建華精細生物制品有限公司
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

???本發明屬于生物技術領域的一種透明質酸衍生物的合成方法。

背景技術

透明質酸是人體組織自然存在且不可或缺的一種由葡萄醛酸-N-乙酰氨基葡糖為雙糖單位組成的直鏈高分子多糖，廣泛存在于結締組織如關節、玻璃體、滑液，臍帶、軟骨、皮膚、雞冠、A族和C族溶血性鏈球菌和華頓膠中，以滿足一些重要的功能如韌性、支持結構以及細胞的代謝調節。透明質酸具有生物可吸附性、生物相容性、黏稠性及保水性等重要特性，廣泛用在心臟血管外科、關節炎、外科手術防粘連、藥物遞送、癌癥治療、眼科、整容外科、診斷學、獸醫及美容保健等領域。盡管透明質酸以其良好的生物相容性和生物降解性用途廣泛，特別是在生物材料領域具有廣泛的開發前景，但是透明質酸易溶于水、吸收迅速和在組織中停留時間短等物理和生物特性也限制了它用于制備對硬度、機械強度和穩定性有一定要求的生物材料，因此需要對透明質酸進行化學修飾，以制成更穩定的固態材料。

透明質酸分子中可進行化學修飾的4個位點分別為羧基、羥基、N-乙酰基和還原末端，主要修飾方法有酯化、交聯、接枝(包括末端還原)?等。經過化學修飾形成的透明質酸衍生物，不僅保持了透明質酸原有的生物相容性、細胞黏附能力及對人體無毒、無刺激等優點，還被賦予了一系列其他優良特性，如適當的機械強度、特殊的流變學特性、抗透明質酸酶降解、靶向性等。透明質酸的酯化可在其羧基或羥基上進行，一般以羧基的酯化較為常見，通過酯化反應在不改變透明質酸主鏈前提下，透明質酸的理化性質如聚合物穩定性、水溶性以及生物學性質，如細胞黏附能力將得到很大程度改變，透明質酸芐基酯即為一種透明質酸衍生物，是一種半合成可吸收性的生物材料。透明質酸芐基酯作為一種新型生物材料潛力可觀，可以作為藥物載體制成各種類型的制劑，如微球、薄膜、片劑等，也可用于人工軟骨、人工皮膚的研制以及應用在抗生物粘著和抗腐化中，還能作為藥用敷料和可植入材料廣泛應用于醫藥學領域。

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發明內容

本發明的目的是提供一種透明質酸衍生物-透明質酸芐基酯的合成方法。

本發明采用陽離子交換樹脂在離子交換柱中與透明質酸進行離子交換得到透明質酸四丁基銨鹽，透明質酸四丁基銨鹽與烷基化劑在N-甲基吡咯烷酮溶劑中反應生成透明質酸芐基酯。具體步驟是稱取透明質酸粉末溶于蒸餾水中，將透明質酸溶液經過已處理的(C₄H₉)₄N⁺陽離子交換樹脂，使用0.1%的透明質酸溶液洗脫(C₄H₉)₄N⁺陽離子交換樹脂，收集透明質酸四丁基銨鹽溶液，冷凍干燥即得透明質酸四丁基銨鹽干粉；稱取透明質酸四丁基銨鹽粉末溶于N-甲基吡咯烷酮制成20mg/ml的透明質酸四丁基銨鹽溶液，將用N-甲基吡咯烷酮稀釋后的烷基化劑緩慢注入上述溶液，37℃保溫60小時以上；反應結束后加入氯化鈉，攪拌半小時后緩慢加入5倍體積的丙酮中生成沉淀，過濾沉淀，用丙酮水（80∶20）溶液洗滌3遍，最終30℃條件下干燥至少48小時即得透明質酸芐基酯。該工藝簡單，易控制，適用工業生產，具有廣泛的應用前景。

具體實施方式

本發明是透明質酸衍生物-透明質酸芐基酯的合成方法，采用陽離子交換樹脂在離子交換柱中與透明質酸進行離子交換得到透明質酸四丁基銨鹽，透明質酸四丁基銨鹽與烷基化劑在N-甲基吡咯烷酮溶劑中反應生成透明質酸芐基酯。

以下舉例進一步說明采用本發明合成透明質酸芐基酯的工藝過程。

實施例1?

稱取透明質酸25g溶于1.5L蒸餾水中，將透明質酸溶液經過已處理的(C₄H₉)₄N⁺陽離子交換樹脂，使用0.1%的透明質酸溶液洗脫(C₄H₉)₄N⁺陽離子交換樹脂，收集透明質酸四丁基銨鹽溶液，冷凍干燥即得透明質酸四丁基銨鹽干粉約35g；

稱取透明質酸四丁基銨鹽5g溶于250ml的N-甲基吡咯烷酮中制成20mg/ml的透明質酸四丁基銨鹽溶液，量取烷基化劑1.2ml至10mlN-甲基吡咯烷酮稀釋后緩慢注入透明質酸四丁基銨鹽溶液，37℃保溫60h；

反應結束后，稱取2g氯化鈉加入反應溶液中，攪拌半小時后緩慢加入5倍體積的丙酮中生成沉淀，過濾沉淀，用丙酮水（80∶20）溶液洗滌3遍，在30℃條件下干燥48h，即得透明質酸芐基酯。