[發明專利]利用打漿機制備他替瑞林四水合物α晶型晶體的方法

有效

• 申請號: 201310698415.6
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN104725468A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 黃文峰;李勝偉;楊威;蔡明君;王宇
• 申請（專利權）人: 重慶萊美藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K5/097
• 分類號: C07K5/097;C07K1/30
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種他替瑞林α晶型的新的制備方法。

背景技術

他替瑞林（Taltirelin），化學名稱(4S)-N-[（2S）-2-1-[（2S）-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]-3-（1H-咪唑-4-基）-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2，6-二氧代-1，3-二氮雜己環-4-甲酰胺（如式Ⅰ所示）。

他替瑞林為合成的TRH（促甲狀腺素釋放激素）類似物，臨床用于改善脊髓小腦變性患者的運動失調。脊髓小腦共濟失調(spinocerebellar?ataxias，SCAs)舊稱常染色體顯性共濟失調，是一組以共濟失調、辨距不良為主要臨床表現的中樞神經系統慢性變性疾病。由于該病是遺傳性疾病，到目前為止還沒有一種有效的治療方法。對共濟失調唯一認可的藥物為TRH。然而，臨床研究顯示因TRH在體內快速代謝降解，半衰期僅4-5min，作用時間太短，因此，人們通過修飾或改變TRH分子結構以增強其生物活性，延長半衰期，先后有近百種TRH衍生物被人工合成，其中，他替瑞林為治療脊髓小腦變性最為有效的TRH衍生物。他替瑞林由田邊三菱制藥株式會社研制開發，2000年9月首次在日本上市，上市劑型和規格為5mg片劑，其使用的晶型為他替瑞林四水合物的α晶型。

但是α晶型（三斜晶系P1）為亞穩晶型，熔點為65-70℃。雖然有很好的固-液分離特性和較好的溶解性，但是在溶液中很容易轉化成β晶型（斜方晶系P212121，為穩定晶型，熔點63-67℃）。

文獻[1]Chemical?Engineering?Journal(Lausanne)(1999),75(3),193-200.,[2]J.Crystal.Growth212(2000)239-245.，[3]Chemical?Engineering?Journal(Lausanne)(2001),81(1-3),1-7.對α晶型的生成及在甲醇水溶液中的轉化進行了研究，并公開了α晶型在甲醇水溶液中轉化成β晶型的影響因素和條件。上述現有技術中研究結果表明：結晶過程中攪拌速率和結晶溫度的控制也對晶型的轉化有著非常大的影響，研究表明，如果要得到α晶型，應盡量在低轉速下甚至在不攪拌的情況下讓晶型自然生成，并盡量控制溶劑溫度在很緩慢的降溫速率之下。

另外，他替瑞林是一種三個氨基酸縮合成的三肽產品，本身極性非常大，極易溶于水，使用單一溶劑水結晶比較難于獲得較高的收率。而基于上述現有技術，要從單一溶劑水中制備α晶型不但結晶的條件比較苛刻（低轉速、緩慢降溫，但生產上又追求高效率），而且由于α晶型本身為亞穩態晶型，非常容易轉化成穩定的β晶型，為得到α晶型只能選擇高含水的溶劑進行結晶，但由于α晶型的熔點較低（65-70℃），這給工藝干燥帶來一定的困難，若溫度過高，產品容易失去結晶水，若溫度過低，產品水分不容易烘干，直接導致結晶產品的熔點更低，從而給進一步的制劑加工制造，運輸，存儲帶來非常大的麻煩。

鑒于現有上市晶型在工業生產上結晶不容易控制，非常容易制備得到混合晶型，且其制備的收率較低，工業生產上干燥需要使用特殊的設備及復雜的工藝控制條件進行控制。為此，尋找一種新的α晶型的制備方法很有必要。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種他替瑞林四水合物α晶型晶體的新制備方法，其通過改變攪拌速度所致的結晶微環境以實現高收率、工藝穩定的目的。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

利用打漿機制備他替瑞林四水合物α晶型晶體的方法，將他替瑞林無定形粉末加入到非質子性溶劑中，攪拌，降溫（利用溫差法分析析晶）、固液分離（如過濾或離心）、干燥，得他替瑞林α晶型晶體，所述他替瑞林為無定型粉末。所述攪拌具體為：在20～60℃條件下利用打漿機充分攪拌，所述非質子性溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮和乙腈中。

同現有技術“[1]Chemical?Engineering?Journal(Lausanne)(1999),75(3),193-200.[2]J.Crystal.Growth?212(2000)239-245.[3]Chemical?Engineering?Journal(Lausanne)(2001),81(1-3),1-7”相比，本技術方案不同之處在于：采用了單一溶劑，通過高速機械力來改變結晶微環境（現有技術給出的啟示為“盡量在低轉速下甚至在不攪拌”）。具體的要求為，攪拌結晶過程中，控制攪拌速度為300r/min～500r/min。