[發(fā)明專利]含達(dá)比加群酯的分散制劑

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310689442.7
• 申請(qǐng)日: 2013-12-17
• 公開（公告）號(hào): CN103638000A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭春麗;賈蕙;丁亞飛;劉建平;朱家壁
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/36
• 分類號(hào): A61K9/36;A61K9/48;A61K31/4439;A61K47/36;A61P7/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含達(dá)比加群酯(活性物質(zhì))的鹽或水合物的分散制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

活性物質(zhì)達(dá)比加群酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-［(2-{［4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基］-甲基｝-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基］-丙酸乙酯，該活性物質(zhì)由WO98／37075中可知其化學(xué)式如下圖式I所示：?

式I?

該活性物質(zhì)在水中的溶解度低于5ug／ml，且該活性物質(zhì)的溶解度受pH影響較大，在酸性條件下溶解度較高，當(dāng)pH＞4時(shí)溶解度顯著降低。該化合物是非肽類直接凝血酶抑制劑前藥，未顯示任何藥理學(xué)活性。經(jīng)口服給藥后，能在胃腸道中被迅速吸收，并在血漿和肝臟中被酯酶轉(zhuǎn)換為強(qiáng)效、可逆、競(jìng)爭(zhēng)的直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群，以抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，防止血栓的形成。目前上市的含該活性物質(zhì)的制劑只有含達(dá)比加群酯磺酸鹽的含酸微丸膠囊，即在特定的有機(jī)酸芯核材料表面包隔離層和活性物質(zhì)層。專利(公開號(hào)CN101632668A)公開了這種達(dá)比加群酯的鹽或水合物的藥物組合物，是在有機(jī)酸芯核材料上包隔離層和活性物質(zhì)層，其中酸芯核材料包含酒石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、谷氨酸或天冬氨酸等有機(jī)酸物質(zhì)。有機(jī)酸芯和活性物質(zhì)層之間通過隔離層彼此分開。?

該工藝通過在有機(jī)酸丸芯表面流化上藥，即將藥物配置成混懸液進(jìn)行上藥，該方法具有上藥率低、藥物損失量大、工藝操作復(fù)雜、上藥不均勻、上藥量不確定等缺點(diǎn)；由于活性物質(zhì)與有機(jī)酸長(zhǎng)期接觸時(shí)，活性物質(zhì)易降解，因此需在有機(jī)酸芯和活性物質(zhì)之間包隔離層，使操作工藝更復(fù)雜且不易控制，若過程操作不當(dāng)，易出現(xiàn)隔離層破裂或隔離層包衣厚度不夠，使有機(jī)酸和活性物質(zhì)在存放過程中因擴(kuò)散而接觸，造成活性物質(zhì)的降解；且該處方主要針對(duì)胃酸分泌過少或胃液pH過高的患者，但也有許多患者會(huì)同時(shí)伴有胃酸分泌過多或胃液pH過低的情況，如患有消化道潰瘍、胃食道反流病等胃部疾病的患者，若食用酸性物質(zhì)容易刺激這些患者的胃壁，引發(fā)胃酸分泌，造成患者胃部不適和病情的反復(fù)。?

分散制劑能在水中迅速崩解并均勻分散，具有服用方便、崩解迅速、吸收快，提高難溶藥物溶出度和生物利用度的優(yōu)點(diǎn)；且將藥物制成分散制劑則無需流化上藥或包隔離層，工藝操作相對(duì)簡(jiǎn)單易行；無需定制專用有機(jī)酸丸芯，節(jié)省生產(chǎn)成本；同時(shí)具有上藥率高、批間重現(xiàn)性高、含量均勻度高等優(yōu)點(diǎn)；由于該藥的分散制劑中不含有機(jī)酸，不易出現(xiàn)刺激患者胃壁的情況，減少胃酸過多者的胃部不適；且該藥分為三個(gè)劑量，分別為75mg、110mg和150mg。臨床上可根據(jù)患者需要，通過在該分散片劑表面標(biāo)記刻痕，達(dá)到分劑量的要求，更加貼合個(gè)體需要，滿足老年患者和兒童的需要。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種服用方便、生物利用度高、工藝簡(jiǎn)單、操作易行、便于工業(yè)化生產(chǎn)，且不影響胃液pH的含活性物質(zhì)達(dá)比加群酯的分散制劑與制備方法。?

處方工藝設(shè)計(jì)依據(jù)：?

由于達(dá)比加群酯的溶解度隨pH的增加逐漸降低，在pH＞2的溶液中會(huì)出現(xiàn)溶出不完全的現(xiàn)象，而分散制劑能在水中迅速膨脹，并在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)一步崩解形成均勻的混懸液，增加了藥物與溶出介質(zhì)的接觸面積，相對(duì)于普通制劑增加了難溶性藥物的溶出速率，加快了藥物的吸收速率，提高了藥物的生物利用度。?

本發(fā)明人經(jīng)過對(duì)比發(fā)現(xiàn)：將達(dá)比加群酯做成分散制劑的劑型，可顯著增加達(dá)比加群酯的溶出速率和溶出度。?

制備分散劑型所用的輔料選自業(yè)內(nèi)人士所熟知的輔料，包括但不限于填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、薄膜衣材料和抗黏劑等。實(shí)現(xiàn)分散片劑型和分散顆粒膠囊生產(chǎn)的技術(shù)手段也是制藥領(lǐng)域內(nèi)常用的方法，如濕法制粒、干法制粒、半濕法制粒、片劑包衣、顆粒膠囊、灌裝和包裝等。?

本發(fā)明的含達(dá)比加群酯的分散制劑的組分如下：?

均為重量份。?

優(yōu)選的，崩解劑選自羧甲基淀粉鈉，羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙甲纖維素，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種。?

優(yōu)選的，填充劑選自可壓性淀粉，微晶纖維素，乳糖，糊精，糖粉，甘露醇中的一種或幾種。?

優(yōu)選的，粘合劑選自30％～70％的乙醇水溶液，羥丙甲纖維素，聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素中的一種或幾種。?

優(yōu)選的，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂，微粉硅膠，滑石粉中的一種或幾種。?

薄膜衣包衣處方?

組分?????????用量?

薄膜衣材料???50-100份?