[發明專利]一種氟尼辛葡甲胺的合成方法

在審

• 申請號: 201310683096.1
• 申請日: 2013-12-11
• 公開（公告）號: CN103694167A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 牛宗強;李寶忠;李偉
• 申請（專利權）人: 威海雅瑞生物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803;C07C215/10;C07C213/08
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技術領域：

本發明涉及一種氟尼辛葡甲胺的合成方法，屬于獸藥合成領域。

發明背景：

氟尼辛葡甲胺，屬獸用類抗炎鎮痛藥，具有解熱、消炎和鎮痛作用，單獨或與抗生素聯合用藥能夠明顯改善臨床癥狀，并可以增強抗生素的活性。獸醫臨床上常用于緩解馬的內臟絞痛、肌肉與骨骼紊亂引起的疼痛及抗炎；牛的各種疾病感染引起的急性炎癥的控制，如蹄葉炎、關節炎等，另外也可用于母豬乳房炎、子宮炎及無乳綜合征的輔助治療：

目前，文獻報道的氟尼辛葡甲胺的制備方法主要分為兩步，第一步是氟尼辛的合成，第二步是氟尼辛與葡甲胺成鹽，得到氟尼辛葡甲胺。葡甲胺為市場易得的化工或醫藥原料，而氟尼辛的合成則成為氟尼辛葡甲胺制備過程中的關鍵中間體。

對于氟尼辛的合成，文獻報道的主要有三種方法：

方法一US5484931報道以2-氯煙酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺為原料，水做溶劑，對甲苯磺酸為催化劑，加熱回流得到氟尼辛，收率為83％：

該方法需要過量的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，成本高，經濟性差，反應時間較長，后處理操作繁瑣，收率較低。

方法二US5248781報道以2-氯煙酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺為原料，無溶劑加熱200℃或二甲苯中回流反應得到氟尼辛乙酯，經過水解得到氟尼辛，收率在43.2％～58.5％：

該方法反應溫度高，轉化率低，不易后處理。

方法三Heterocycles，38(10)，1994，2243-2246報道以2-氯煙酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺為原料，乙二醇為溶劑，165℃反應6小時得到氟尼辛乙酯，然后除去溶劑，在甲醇中水解得到氟尼辛，兩步收率77.4％：

該方法兩步反應，反應溫度高，需要除去高沸點的乙二醇，水解反應后處理復雜，收率較低。

發明內容：

本發明的主要目的是提供一種反應時間縮短、收率提高的氟尼辛葡甲胺的合成方法。

本發明的技術方案是一種氟尼辛葡甲胺的合成方法，其特征在于，反應分兩步進行：

第一步以2-甲基-3-三氟甲基苯胺和2-氯煙酸為原料，水作溶劑，氧化銅和對甲苯磺酸作催化劑，其中，2-甲基-3-三氟甲基苯胺：2-氯煙酸：對甲苯磺酸：氧化銅的摩爾比為2∶1∶0.01～0.1∶0.01～0.1，最優摩爾比為2-甲基-3-三氟甲基苯胺：2-氯煙酸：對甲苯磺酸：氧化銅=2∶1∶0.05∶0.05，將反應體系加熱至回流，維持回流狀態反應2～4小時。HPL℃監測體系中2-氯煙酸含量低于0-5％時，降低溫度，當體系溫度低于50℃時，加堿，如氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液調pH值至10-0～11-0，過濾濾除過量未反應的原料，濾液用鹽酸調pH值至5-0～6.0，過濾，濾餅經純化水洗滌，干燥得到氟尼辛。

第二步用第一步反應得到的氟尼辛與1.02～1.2當量的葡甲胺在乙腈中反應，保持體系溫度為70～80℃，反應2小時。將反應液趁熱過濾，濾液自然冷卻，靜置析晶，有晶體析出時，開始機械攪拌，待體系溫度降至20℃時，繼續攪拌1小時。晶體經抽濾、乙腈洗滌，可以得到質量符合EP7.5要求的氟尼辛葡甲胺，兩步反應總收率約90％。

本發明的有益效果是以2-氯煙酸和2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺為原料，水作溶劑，氧化銅和對甲苯磺酸作為催化劑，進行反應合成氟尼辛。該制備方法在已有文獻報道的對甲基苯磺酸作催化劑前提下，加入氧化銅，大大增加了催化效率，使反應高效進行，縮短反應時間，提高了收率。得到的氟尼辛與葡甲胺在乙腈溶劑中成鹽，得到氟尼辛葡甲胺，總收率約為90％。按照此方法合成氟尼辛葡甲胺，操作方便簡單，對設備要求不高，適合工業化大生產。

具體實施方式：

實施例1：

氟尼辛的制備：

(1)向1000mL裝有回流管的反應瓶內加入500g純化水，55.1g2-氯煙酸、122.6g2-甲基-3-三氟甲基苯胺、0.6g對甲苯磺酸，0.28g氧化銅，攪拌升溫至回流，保溫反應4小時。

(2)反應液降溫至50℃以下，向反應液中滴加25％氫氧化鉀溶液，調節pH值至10.0～11.0，調節完畢繼續攪拌降溫至20℃以下，充分攪拌1小時，抽濾，濾餅主要為過量2-甲基-3-三氟甲基苯胺，可回收繼續使用。