[發明專利]吡咯并苯并二氮雜*類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310681753.9
• 申請日: 2013-12-12
• 公開（公告）號: CN103641834A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 程卯生;馬超;潘莉;吳永奇
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D491/147;A61K31/5517;A61P9/10
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及吡咯并苯并二氮雜類衍生物及其制備方法，及在制備抗腦缺血藥物中的應用。

背景技術

缺血性腦血管病（Ischemic?cerebrovascular?disease）為臨床常見病之一，主要指由于腦供血障礙引起相應精神癥狀的一組疾病，其發病率隨年齡的增長呈直線上升，為世界各國成年人死亡和致殘的主要原因之一（Phillips?R.A.,et?al.Progress?in?Cardiovascular?Diseases,2008,50(4):264-273.）。目前，隨著我國人口結構日益老齡化，腦血管疾病發病數明顯增加。因此，對腦缺血的防治為全社會所關注，如何預防和治療腦缺血疾病及其導致的腦損傷，已引起國內外有關學者的廣泛關注（Huang?Z.,et?al.Science,1994,265:1883）。近年來，研究證實（Rock?GA.,et?al.N?Engl?J?Med,2006,354（18）:1927-1935;Sarode?R.,et?al.Journal?of?Clinical?Apheresis,2009,24（1）:47-52;Caramello?V.,et?al.International?Journal?of?Urology,2007,14（2）:150-152;Tomatsuri?N.,et?al.Int?J?Mol?Med,2004,13（1）:105-109），神經保護劑的干預可以阻斷腦缺血瀑布反應的不同環節，保護仍有活力的神經元，延長腦細胞缺血耐受時間和治療窗，逆轉半暗帶，減小梗死體積。因此，開發新型的神經保護劑，已經成為尋找新型有效的腦缺血治療藥物的研究熱點。

吡咯并苯并二氮雜類化合物早在1968年已有相關文獻報道，文獻報道具有該類結構的化合物具有多種生物活性（Thurston?D.E.,et?al.Chem.Rev,1994,94:433-465;Kamal?A.,et?al.Curr.Med.Chem-Anti-Cancer?Agents,2002,2:215-254;Thurston,D.E.,et?al.J.Org.Chem,1996,61:8141-8147;Damayanthi?Y.,et?al.J.Org.Chem,1999,64:290-292;Sagnou?M.J.,et?al.Bioorg.Med.Chem.Lett,2007,10:2083-2086;Gregson?S.J.,et?al.Bioorg.Med.Chem.Lett,2000,10:1845-1847.）。本專利涉及的是3位和11位被羰基取代的吡咯[2,1-c][1,4]并苯并二氮雜類化合物，2007年有文獻報道了該類化合物的母體化合物(11aS)-2,3,5,10,11,11a,-六氫-1H-吡咯[2,1-c][1,4]苯并二氮雜-3,11-二酮的抗腦缺血活性（Jitendra?K.M.,et?al.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,1326）。目前我們合成了近百個吡咯[2,1-c][1,4]苯并二氮雜類化合物，并選取了部分化合物進行了單晶衍射測試，確定了該類化合物的化學結構和空間構象（Cheng?M.S.,et?al.Acta.Cryst,2007,E63,o4605；Zhao?D.M.,et?al.Acta.Cryst,2008,E64,o266.）。并選取了部分化合物進行了體內抗腦缺血活性測試。

綜上所述，本發明在大量的文獻調研的基礎上，設計并合成了一些列新型的吡咯并苯并二氮雜類衍生物，并進行了抗腦缺血活性的測試，均表現出良好的活性，且都有劑量依賴性。

發明內容

本發明的目的在于以原有工作為基礎，衍生設計和合成一類新型取代吡咯并苯并二氮雜類衍生物，并進行具有抗腦缺血活性的研究。

本發明的另一目的在于提供一種制備取代吡咯并苯并二氮雜類衍生物的方法。

為了完成本發明之目的，可采用如下技術方案：

本發明是涉及具有下面通式的新型取代吡咯苯并二氮雜類衍生物，其光學活性體:

其中