[發明專利]4-鄰甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮脂質體

有效

• 申請號: 201310663100.8
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN103622914A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 李青山;徐飛;唐莉;班樹榮;梁泰剛
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/423;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 太原科衛專利事務所(普通合伙) 14100
• 代理人: 朱源

技術領域

????本發明涉及醫藥領域，具體是一種4-鄰甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮脂質體。

背景技術

關節炎(arthritis)是以關節滑膜慢性炎癥為主要表現的一種自身免疫性疾病，炎性細胞因子在關節局部破壞中起主導作用，最終導致關節的慢性、對稱性、侵蝕性關節炎以及關節外血管炎的表現。目前主張早期、聯合治療，延緩甚至逆轉關節的損害。解熱鎮痛抗炎藥物仍是臨床治療該類疾病的常用藥物，其通過抑制環氧酶的活性來抑制可引起發炎，疼痛反應的前列腺素（PG）類和一些相關炎癥介質的產生，例如常用藥物阿司匹林，吲哚美辛，塞來昔布等。然而該類藥物所引起的胃腸道反應與腎毒性制約著其臨床應用，因此探索新的高效低毒的解熱鎮痛藥物應用于關節炎疾病的治療具有重要的臨床意義。

化合物4-鄰甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮?[4-(2-methylphenylsulfonyloxy)-2(3H)-benzoxazolone，MBB]是一個具有較好抗炎鎮痛活性、且毒性極低的新型結構化合物，然而由于其溶解度小，體內消除速率較快，生物利用度較低，而使得其生物活性受到了一定程度的影響，達不到臨床給藥的要求。因此，選擇合適的劑型，增加其溶解度，減慢體內消除速率，提高其生物活性，具有重要的意義。脂質體是解決上述問題首選的一類藥物傳遞系統。

一般而言，脂質體是一種以磷脂等物質作為膜材而構成的，具有封閉囊泡結構的藥物載體。構成脂質體的磷脂分子中既含有極性的磷酸基團，又含有非極性的碳氫鏈。在特定濃度條件下，磷脂的極性頭部與極性頭部相結合，非極性尾部與非極性尾部相結合，形成一個穩定的雙分子層結構。因此脂質體既可以包裹親脂性藥物，又可以包裹親水性藥物，是一種優良的藥物載體。脂質體作為藥物載體，因其磷脂可生物降解、無毒、無免疫原性，生物相容性非常好，且結構上自我封閉，具有保護藥物生物活性、有效的控制藥物釋放，從而達到延長半衰期、提高療效等作用；并且脂質體具有類細胞結構，進入體內主要被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中蓄積，從而提高藥物的治療指數、減少藥物的劑量和降低藥物的毒性。目前脂質體在治療疾病的過程中顯示了明顯的優越性。因此將MBB制成脂質體給藥，可以提高藥物的溶解度與穩定性、適當延緩藥物的釋放、延長半衰期，具有重要的現實和臨床意義。

發明內容

本發明為了解決化合物4-鄰甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮（MBB）因缺乏合適的劑型導致達不到臨床給藥要求的問題，提供了一種4-鄰甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮脂質體。

本發明是通過以下技術方案實現的：4-鄰甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮脂質體，是由下列重量百分比的原料制成的，4-鄰甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮0.5～2.5%，磷脂6～12%，膽固醇0.8～1.4%，吐溫-80?1.1～2.3%，抗氧化劑0.5～1.5%，其余為濃度0.05mol/L、pH6～8的緩沖液；所述緩沖液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液。

本發明中所述的磷脂可以為醫藥脂質體領域任意的磷脂，包括天然提取的磷脂、全合成、半合成的磷脂。本發明中磷脂的加入量為6～12%，若加入量小于6%，形成的脂質膜不足以包封藥物，造成藥物的浪費；若加入量大于12%，則脂質材料成膜難，且形成的薄膜厚度不均勻。

本發明中所述的膽固醇的加入量為0.8～1.4%，膽固醇是一種良好的膜流動性調節劑，若加入量小于0.8%，膜流動性差；若加入量大于1.4%，則脂質材料不易形成薄膜，而且形成的脂質膜脆弱、容易破損。

本發明中所述的抗氧化劑可以為醫藥領域任意的抗氧化劑，優選的可采用維生素E、抗壞血酸、叔丁基對羥基茴香醚、半胱氨酸或焦亞硫酸鈉。上述優選的抗氧化劑相比于其他抗氧化劑，使用范圍廣，易于得到。本發明中所述的抗氧化劑的加入量為0.5～1.5%，若加入量小于0.5，會導致抗氧化的效果不好，制備的脂質體易腐敗；若加入量大于1.5%，抗氧化的效果提高的不多，且副作用較大。

本發明所述緩沖液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液，上述緩沖液相對于其他緩沖液，制備的脂質體較穩定，包封率高。

本發明所述脂質體采用本領域公知脂質體制備方法即可，例如薄膜分散法、逆向蒸發法、冷凍干燥法、超聲波分散法、機械法（包括使用勻質機、乳勻機、擠出儀、納米機、勻漿機、高壓微射流等各種機械設備）。脂質體制備過程中需要加入有機溶劑來溶解脂質材料（磷脂、膽固醇），但是隨后處理中除去了有機溶劑。上述制備方法中有機溶劑的類別、加入量和加入步驟為本領域公知常識。