[發明專利]一種復方氨基酸注射液18AA-Ⅶ藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310643021.0
• 申請日: 2013-12-03
• 公開（公告）號: CN103638018A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 蔣李娟;李國偉;程福軍;趙璨
• 申請（專利權）人: 遼寧海思科制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/4172
• 分類號: A61K31/4172;A61K47/14;A61P3/02;A61K31/401;A61K31/405;A61K31/198
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技術領域

本發明是屬于醫藥技術領域，具體涉及一種復方氨基酸注射液18AA-Ⅶ藥物組合物及其制備方法。

背景技術

氨基酸是生物體內構成蛋白質分子的基本單位，與生物的生命活動有著密切的關系，是生物體內不可缺少的營養成分之一，蛋白質在機體內的消化和吸收是通過氨基酸來完成，人體對蛋白質的需要實際上是對氨基酸的需要，氨基酸在蛋白質的合成與分解過程中起維持氮平衡的作用。低蛋白血癥是各種原因所致負氮平衡的結果，其主要病因有：蛋白攝入不足或吸收不良，各種原因引起的食欲不振及厭食；蛋白質合成障礙，各種原因的肝損害使肝臟蛋白合成能力減低，血漿蛋白質合成減少；長期大量蛋白質丟失；蛋白質分解加速等。必需氨基酸、半必需氨基酸和非必需氨基酸按適當配比，再加上碳水化合物、電解質等組成氨基酸制劑，可以促進體內蛋白質代謝正常，糾正其負氮平衡。

在創傷、饑餓等應激狀態下，機體主要通過骨骼肌蛋白的分解來獲取一些必需氨基酸以滿足肝臟合成重要生命蛋白質的需要，同時通過生糖和生酮作用為機體供應能量。支鏈氨基酸（BCAA）約占肌肉蛋白質中必需氨基酸的35%左右，因此其在蛋白質合成和能量代謝中占重要的地位。在消化道術后胃腸道不能充分利用的情況下，通過一定時間的靜脈營養支持是必要的。一直以來，完全胃腸外營養支持（TPN）中的氨基酸是根據經口營養或食物中的氨基酸構成比來給予的，即必需氨基酸/非必需氨基酸（EAA/NEAA）之比為1:1左右，BCAA含量20%左右。近年來，對支鏈氨基酸的研究表明，亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸主要在肌肉內代謝，可作為能量底物、糖元異生底物和肌蛋白調節劑。改變支鏈氨基酸輸入百分率，可影響氮平衡及肌肉內氨基酸流向，支鏈氨基酸可在外周被氧化提供能量，而不增加肝臟負擔。動物實驗也證實，創傷后支鏈氨基酸、精氨酸及天冬氨酸等具有抗氧化作用和免疫調節作用的氨基酸含量明顯降低，而使用富含支鏈氨基酸的氨基酸注射液1周后，上述氨基酸濃度明顯上升，且有利于機體免疫力上升及機體傷口的愈合。Kishi等將高BCAA溶液輸給大鼠，發現氮平衡明顯改善，血漿白蛋白濃度增加，提示蛋白合成增加。因此，術后使用復方支鏈氨基酸注射液可提高患者肌肉和血漿蛋白水平，改善機體應激的免疫抑制狀態，對改善患者免疫力，促進患者恢復十分重要。近年來，BCAA強化的營養支持方案在實驗和臨床上得到充分的肯定，特別是在創傷等應激狀態下，其可促進肝臟蛋白合成、抑制肌肉蛋白分解，具有良好的節氮效應。Cerra等應用含50%BCAA的復方氨基酸與含15%的BCAA復方氨基酸液進行對比性研究，在同樣的TPN條件下，應用高濃度支鏈注射液的術后患者，術后第3天即出現正氮平衡；應用低支鏈注射液的患者，術后第6天出現正氮平衡。可見，在供給足夠熱量的情況下，輸注適量的氨基酸液都能使機體進入正氮平衡狀態，但輸注不同種類的氨基酸液，所取得的正氮平衡的效果有差別，高支鏈注射液能促進機體早日進入正氮平衡階段。

目前國內外生產的氨基酸制劑品種繁多，各制劑中氨基酸的種類、含量和數量各不相同，由此而用于不同的適應癥患者。復方氨基酸注射液18AA-Ⅶ是必需氨基酸和非必需氨基酸的復方制劑，它含有18種氨基酸，其中支鏈氨基酸的含量比率為35.9%，必需氨基酸（EAA）的量為45.0g/L，非必需氨基酸（NEAA）的量為14.0g/L，總氮量為8.1mg/ml，EAA與NEAA比為3.21，是適用于低蛋白血癥、低營養狀態和手術前后等狀態時的氨基酸補充的氨基酸混合液。高支鏈氨基酸的TPN，不僅是一種營養支持，更是一種有力的治療措施。EAA與NEAA的比例（E/N比例）適當能保證氨基酸制劑中氨基酸的有效利用。

由于氨基酸在溶液中很不穩定（特別是色氨酸和半胱氨酸），極易被氧化而產生一系列復雜的對人體有害的降解物質，因此需要加入抗氧劑。目前，國內外大部分復方氨基酸注射液普遍采用亞硫酸鹽（如亞硫酸氫鈉）作抗氧化劑。近年來，人們開始認識到亞硫酸鹽類物質的毒副作用，臨床上最常見的有關副反應是亞硫酸鹽過敏，癥狀是支氣管痙攣，喘鳴，呼吸困難，惡性喉部水腫、低血壓、休克、甚至死亡。研究發現亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、維生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白質中的雙硫鍵均會發生不可逆反應，這可能是亞硫酸鹽毒副作用的根本原因所在。因此，尋找毒副作用小、抗氧化性能優良的抗氧劑代替亞硫酸鹽是復方氨基酸注射液產品一個亟待解決的問題。

復方氨基酸注射液中氨基酸被氧化降解還與體系中存在金屬離子的催化作用密切相關，為了更好地控制氨基酸不被氧化，注射液中加入金屬離子螯合劑也是必不可少的。