[發(fā)明專利]2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310626125.0
• 申請(qǐng)日: 2013-11-28
• 公開（公告）號(hào): CN103588651A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建其;翁志潔;王敬宇;邴紹昌;孫媛媛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號(hào): C07C217/60
• 分類號(hào): C07C217/60;C07C213/02
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及阿戈美拉汀關(guān)鍵中間體2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的制備方法

背景技術(shù)

2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺（式II化合物），是制備抗抑郁癥癥藥物阿戈美拉汀的重要中間體。阿戈美拉汀（agomelatine）（式I化合物）是一種新型抗抑郁藥，為首個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑，具有良好的抗抑郁效果。其起效較快，對(duì)抑郁及其伴隨的焦慮、失眠等癥狀均有較好的療效，且不良反應(yīng)少，安全性高，具有良好臨床應(yīng)用和開發(fā)價(jià)值。其化學(xué)名為N-[2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺（I），結(jié)構(gòu)式如下：

式（II）所示化合物為合成阿戈美拉汀的關(guān)鍵中間體2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺。

歐洲專利說明書EP0447285報(bào)道了阿戈美拉汀的制備方法：以7-甲氧基四氫萘酮（2）為起始原料，在鋅存在下利用溴乙酸乙酯通過Reformatsky反應(yīng)，再脫水制得3；3經(jīng)過硫脫氫異構(gòu)化后制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯(4)；4經(jīng)堿性水解得5；5經(jīng)過酰化和氨化反應(yīng)合成2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺（6）；6在三氟醋酐存在下脫水，將酰胺轉(zhuǎn)化成氰基得7；7經(jīng)雷尼鎳還原得式（II）化合物；最后經(jīng)乙酰化合成阿戈美拉汀（I）。

專利方法存在三個(gè)主要缺陷：

（1）以7-甲氧基四氫萘酮（2）為起始原料經(jīng)7步合成式II化合物；以2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺（6）為起始原料經(jīng)2步合成式II化合物；步驟較長(zhǎng)，總收率低。

（2）中間體2-（7-甲氧基-1-萘基）乙睛（7）轉(zhuǎn)化為式II中間體時(shí)需采用高壓催化氫化，文獻(xiàn)報(bào)道壓力達(dá)到300個(gè)大氣壓，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)（反應(yīng)過夜）。該方法對(duì)設(shè)備要求高，安全性差，難以工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

（3）在制備式(II)工程中采用雷尼鎳催化，近年來FDA、歐盟和中國(guó)的藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)均對(duì)藥品中重金屬殘留量的檢查和控制提出了嚴(yán)格的要求，例如鎳、鈀等重金屬的殘留量都要求控制到ppm級(jí)。該專利方法使用雷尼鎳催化，一方面存在重金屬超標(biāo)的隱患，影響患者的用藥安全；另一方面也增加了產(chǎn)品質(zhì)量控制的難度和工作量。

中國(guó)專利201010125681.6采用鋰鋁氫為還原劑，以2-（7-甲氧基-1-萘基）乙睛（7）為原料可制備式（II）中間體，但鋰鋁氫易燃易爆、價(jià)格昂貴，同樣不適合產(chǎn)業(yè)化放大。

中國(guó)專利200910244386.X采用硼氫化鈉、氯化鎳體系，以2-（7-甲氧基-1-萘基）乙睛（7）為原料可制備式（II）中間體，該體系雖具有可放大的優(yōu)勢(shì)，但仍采用氯化鎳催化，存在重金屬殘留的隱患。

中國(guó)專利200910244871.7采用硼氫化鈉、三氟化硼乙醚體系，以2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺（6）為原料可制備式（II）中間體，該體系所采用的原理是利用硼氫化鈉與三氟化硼乙醚在反應(yīng)體系中生成了硼烷，使用硼烷還原酰胺鍵。但三氟化硼乙醚屬劇毒物、在空氣中遇濕氣立即水解，生成劇毒的氟化物、不利于勞動(dòng)保護(hù)，該專利公開的技術(shù)同樣存在安全隱患。

中國(guó)專利200910244871.7中同時(shí)公開了采用硼氫化鈉、三氯化鋁還原體系，在四氫呋喃溶液中，以2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺（6）為原料可制備式（II）中間體，但申請(qǐng)人重復(fù)該反應(yīng)條件進(jìn)行研究，還原反應(yīng)并未進(jìn)行。

綜上所述，已報(bào)道的多種合成2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的方法存在需要特殊生產(chǎn)設(shè)備、反應(yīng)安全性低、有重金屬殘留隱患、收率低和生產(chǎn)成本高等問題，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。

本發(fā)明的方法包括如下步驟：

在溶劑中，在Zn(BH₄)₂存在下，加入2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺（式III化合物），在70-120℃進(jìn)行還原反應(yīng)2～24小時(shí)，優(yōu)選3～10小時(shí)，然后再?gòu)姆磻?yīng)產(chǎn)物中收集2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺（式II化合物）；反應(yīng)式如下：

所述Zn(BH₄)₂可根據(jù)文獻(xiàn)Pharmaceutical?Industry1987,18(3),102中提供的方法制得；

Zn(BH₄)₂與2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺的摩爾比為1：1～10：1；優(yōu)選的摩爾量比為1.5：1～3：1；