[發明專利]負向調控I型干擾素通路的miRNA分子及其應用

有效

• 申請號: 201310625948.1
• 申請日: 2013-11-28
• 公開（公告）號: CN103861122A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 沈南;曲波;韓曉;梁棟
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;C12Q1/68;G01N33/68;A61P37/02;A61P3/10;A61P21/00;A61P17/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

技術領域

本發明屬于分子生物學領域；更具體地，本發明涉及負向調控I型干擾素通路的miRNA分子及其應用。

背景技術

Ι型干擾素，是一類具有抗病毒、抗細菌感染和免疫調節功能的細胞因子，在先天免疫和適應免疫發揮著重要作用[Theofilopoulos,A.N.,R.Baccala,et?al.Type?I?Interferons(α/β)in?Immunity?and?Autoimmunity.Annual?Review?of?Immunology.2005.23(1):307-335]。近來研究發現，在自身免疫疾病系統性紅斑狼瘡中，Ι型干擾素通路是異?；罨?，活化的Ι型干擾素通路可以激活自身反應的T細胞、DC細胞和B細胞等，從而促進自身免疫反應，加重系統紅斑狼瘡病情[Virginia?Pascual,Jacques?Banchereau.Systemic?Lupus?Erythematosus?and?Type?I?interferon.Nature?Immunology；L?Type?I?Interferon?in?Systemic?Lupus?Erythematosus.Arthritis&Rheumatism.2006]。

miRNA是一類19-22nt長的不編碼蛋白質的單鏈小分子RNA，廣泛存在于真核生物中，主要對靶基因起負調控作用。它通過核酸序列互補結合到靶mRNA的3’UTR區來抑制翻譯或促進靶mRNA的降解。隨著研究的深入，人們發現miRNA在不同的生物學過程中都發揮著重要的作用。已有的研究表明，在免疫系統中，miRNA參與了包括造血細胞的分化、免疫細胞內的信號傳導、免疫細胞抗病毒功能的發揮等一系列免疫學過程。

但是，關于miRNA在Ι型干擾素通路中的功能研究工作卻是甚少。因此，該方向的深入研究是本領域亟需進行的，從而為相關疾病的預防、診斷和治療提供新的途徑。

發明內容

本發明的目的在于提供負向調控I型干擾素通路的miRNA分子及其應用。

在本發明的第一方面，提供Hsa-miR-127-3p、其類似物、前體、上調劑或它們的變異體的用途，用于制備預防、緩解或治療I型干擾素通路異?；罨嚓P疾病的組合物。

在一個優選例中，所述的I型干擾素通路異?；罨嚓P疾病包括(但不限于)：系統性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿病、干燥綜合癥、肌炎、系統性硬皮病、風濕性關節炎、HIV相關認知障礙、腦炎或Aicardi-Goutières綜合癥。

在另一優選例中，所述的I型干擾素通路異?；罨嚓P疾病為系統性紅斑狼瘡。

在另一優選例中，所述的Hsa-miR-127-3p的核苷酸序列如SEQ?ID?NO:1所示。

在另一優選例中，所述的Hsa-miR-127-3p的前體的核苷酸序列如SEQ?ID?NO:2所示。

在另一優選例中，所述的Hsa-miR-127-3p的變異體是5’端第2-7位堿基為CGGAUC，第8位之后一個或多個(如1-5個；較佳地1-3個；更佳地1-2個)堿基被替換的變異體。

在另一優選例中，所述的組合物：用于抑制I型干擾素誘導的下游基因表達；較佳地，所述下游基因包括：CCL2、CXCL10或IFIT3；或用于抑制STAT1和STAT2磷酸化。

在另一優選例中，所述的Hsa-miR-127-3p的類似物包括(但不限于)：Hsa-miR-127-3p成熟體模擬物(mimics)或Agomir-127-3p。

在本發明的另一方面，提供Hsa-miR-127-3p的用途，用于作為篩選預防、緩解或治療I型干擾素通路異?；罨嚓P疾病的潛在物質的靶標；或用于篩選預防、緩解或治療I型干擾素通路異常活化相關疾病的物質。

在本發明的另一方面，提供一種篩選預防、緩解或治療I型干擾素通路異常活化相關疾病的潛在物質的方法，所述方法包括步驟：

(a)將候選物質與表達Hsa-miR-127-3p的體系接觸；

(b)觀察候選物質對于Hsa-miR-127-3p的表達的影響；

其中，若所述候選物質可提高Hsa-miR-127-3p的表達，則表明該候選物質是預防、緩解或治療I型干擾素通路異?；罨嚓P疾病的潛在物質。

在另一優選例中，步驟(a)包括：在測試組中，將候選物質加入到表達Hsa-miR-127-3p的體系中；和/或