[發(fā)明專利]穿心蓮內(nèi)酯-19-酰胺衍生物、制備方法及其醫(yī)藥用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310617805.6
• 申請日: 2013-11-29
• 公開（公告）號: CN103588738A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 薛曉文;李莉;宋雅萍;路云龍;李嘉賓
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D307/60
• 分類號: C07D307/60;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯衍生物的合成方法及醫(yī)藥用途，具體是指穿心蓮內(nèi)酯-19-酰胺衍生物的合成方法及在制備抗腫瘤藥物中的用途，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide，Andro)是爵床科植物穿心蓮(Andrographis?paniculata)提取物的主要有效成分之一，為雙萜內(nèi)酯類化合物，廣泛應(yīng)用于印度、中國及東南亞等國家的傳統(tǒng)醫(yī)療系統(tǒng)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明穿心蓮內(nèi)酯具有抗菌、抗炎、保肝、抗腫瘤以及免疫調(diào)節(jié)等作用。[Gupta，S.；Choudhry，M.A.；Yadava，J.N.S.；Srivastava，V.；Tandon，J.S.Int.J.Crude?Drug?Res.1990，28，273.；Babish，J.G.；Howell，T.；Pacioretty，L.?U.S.Patent，20020068098，2002.；Saraswat，B.；Visen，P.K.；Patnaik，G.K.；Dhawan，B.N.Fitoterapia1995，66，415.；Nanduri，S.；Rajagopal，S.；Akella，V.WO2001-1B737，2001.；Puri，A.；Saxena，R.P.；Saxena，K.C.；Srivastava，V.；Tandon，J.S.J.Nat.Prod.1993，56，995.]?

隨著近年來惡性腫瘤的高發(fā)，已上市的抗腫瘤藥物已不能滿足臨床需求，因此開發(fā)療效確切、副作用小的新型抗腫瘤藥物則顯得尤為迫切，而穿心蓮內(nèi)酯在抗腫瘤方面的誘人潛力業(yè)已被研究者們發(fā)現(xiàn)。許多研究者對穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，以期得到抗腫瘤活性更好的化合物。印度研究人員Nanduri等首次考查了穿心蓮內(nèi)酯的抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)完整的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)以及Δ¹¹⁽¹²⁾對其抗腫瘤活性有重要作用，同時，3，14，19-OH酰化后活性有明顯提高。在此基礎(chǔ)上該研究小組合成了一系列3，14，19-OH酯化的衍生物，藥理實(shí)驗(yàn)證明這些化合物在體外對多種人癌細(xì)胞，如前列腺癌細(xì)胞DU145、乳腺癌細(xì)胞MCF-7、腎癌細(xì)胞A498等有明顯抑制作用。[S.Nanduri，et?al.Bioorg?Med?Chem?Lett.2004，14：4711-4717]Das等研究小組在保留Δ¹¹⁽¹²⁾和不保留Δ¹¹⁽¹²⁾基礎(chǔ)上分別合成了一系列14-OH酯化的衍生物，體外細(xì)胞毒試驗(yàn)顯示保留Δ¹¹⁽¹²⁾的化合物具有較好的細(xì)胞毒活性。[Das，B.；Chowdhury，C.；Kumar，D.，et?al.Bioorg?Med?Chem?Lett.2010，20：6947-6950]此外，Mathad等對穿心蓮內(nèi)酯的3，19-OH進(jìn)行了氧化研究，遺憾的是研究者們并沒有對他們所合成的化合物進(jìn)行藥理活性測試。?

在已有研究的基礎(chǔ)上，本課題組在保留對抗腫瘤有重要作用的完整內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的同時，將19-OH氧化為羧基，合成了一系列穿心蓮內(nèi)酯-19-酯基抗腫瘤衍生物，體外細(xì)胞毒試驗(yàn)顯示部分化合物具有比穿心蓮內(nèi)酯更好的細(xì)胞毒活性。[薛曉文等，CN102964320；Dongsheng?Chen，Xiaowen?Xue，et?al.Synthesis?and?in?vitro?cytotoxicityof?andrographolide-19-oic?acid??analogues?as?anti-cancer?agents.Bioorg?Med?Chem?Lett.2013，23：3166-3169]本發(fā)明在我們上述發(fā)明的基礎(chǔ)上，首次將氮原子引入穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中，合成一系列穿心蓮內(nèi)酯-19-酰胺抗腫瘤衍生物。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的有藥用價值的穿心蓮內(nèi)酯-19-酰胺衍生物。?

本發(fā)明的目的還在于提供一種新的有藥用價值的穿心蓮內(nèi)酯-19-酰胺衍生物的制備方法。?

本發(fā)明的目的還在于提供一種新的有藥用價值的穿心蓮內(nèi)酯-19-酰胺衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。?

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：?

一種穿心蓮內(nèi)酯-19-酰胺衍生物，具有以下通式(A)所示的結(jié)構(gòu)：?