[發明專利]一種二氫青蒿酸的制備方法

有效

• 申請號: 201310614675.0
• 申請日: 2013-11-28
• 公開（公告）號: CN103739476A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 林文彬;劉志強
• 申請（專利權）人: 湖南科源生物制品有限公司
• 主分類號: C07C57/26
• 分類號: C07C57/26;C07C51/36
• 代理公司: 長沙星耀專利事務所 43205
• 代理人: 寧星耀

技術領域

本發明涉及青蒿素中間體的制備方法，尤其是涉及一種青蒿素中間體二氫青蒿酸的制備方法。

背景技術

青蒿素是一個含有過氧橋倍半萜內酯化合物，具有抗瘧作用，是通過干擾瘧原蟲的表膜－線粒體功能，從而導致蟲體結構的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如雙氫青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗瘧藥效。

目前，青蒿素主要是從中藥材青蒿（黃花蒿）中提取的。全球的原料青蒿主要來自中國重慶酉陽，而且青蒿的產量受環境及天氣的影響較大。同時，種植黃花蒿需要大片土地，提取過程消耗大量有機溶劑，產生大量廢棄物，從而造成嚴重的土地和原料資源的浪費。

吳毓林也曾報道由青蒿酸經過五步反應得到青蒿素，總收率達到37%（參見J.?Chem.?Soc,?Chem.?Commun.,727,?1990）。

2012年Peter?H.?Seeberger等報道了在氧氣和光照的條件下經兩步反應將二氫青蒿酸氧化成青蒿素（參見Angew.?Chem.Int.?Ed.，51，pp1706-1709，2012；以下命名為方案1）。

方案1

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目前，從青蒿酸合成青蒿素的過程中，有工業生產價值的方法中，第一步均是將青蒿酸轉化為二氫青蒿酸，有關青蒿酸轉化為二氫青蒿酸的方法已有諸多報道。

IN?184682公開了一種在氯化鎳及硼氫化鈉存在的條件下，以甲醇為溶劑，低溫將青蒿酸還原為二氫青蒿酸的方法，但該方法反應過程需要低溫，催化劑硼氫化鈉價格昂貴，且非對映選擇性不高（僅為７：１），在工業生產中并沒有優勢。

WO?2006128126?A1公開了一種將青蒿酸還原二氫青蒿酸的方法，如用催化氫化的方法，得用特殊的催化劑，如含鎳、鈀、釕、銠、鐳、錸等手性過渡金屬催化劑，這些催化劑價格昂貴，且非對映選擇性低。

WO?2011030223?A3公開了一種青蒿素中間體的生產方法，采用幾種方法利用青蒿酸合成二氫青蒿酸，主要包括：利用原位產生的二亞胺將青蒿酸還原為二氫青蒿酸，或采用氫氣在催化劑的條件下將青蒿酸還原為二氫青蒿酸。在工業上，后一種方法，因催化劑價格昂貴、反應收率較低或非對映選擇性不高，用來合成可以制備青蒿素的二氫青蒿酸的價值不大。而利用原位產生的二亞胺的方法將青蒿酸還原為二氫青蒿酸，收率高，非對映選擇性較好（可以達到97：3），原料便宜，且不需要專門的設備，適用于工業生產。

原位產生二亞胺的方法，包括氨基磺酸和羥胺、偶氮二羧酸二鉀和乙酸、水合肼和雙氧水、甲醇鈉和氨基磺酸以及羥胺和二甲基甲酰胺（DMF）。

CN?103087074?A公開了一種青蒿素的半合成方法，其中青蒿酸經還原反應生產二氫青蒿酸的過程為：青篙酸在反應溶劑中，以水合肼及雙氧水原位產生的二亞胺為還原劑進行還原反應；其反應溶劑為可用于該反應的極性及非極性溶劑，反應溫度為-40～70℃，溶劑的用量為100～10000mL/摩爾。但該發明的還原反應溫度偏低，需要降溫過程，生產能耗大，且反應時間長，原料用量大。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種反應時間短，工藝簡單，收率高的二氫青蒿酸的制備方法，并降低原料的用量。

本發明解決其技術問題采用的技術方案為：

一種二氫青蒿酸的制備方法，步驟如下：將青蒿酸溶于有機溶劑中，然后，加入水合肼（水合肼質量濃度不限，優選40～80%）的和催化量的胍鹽，調節反應溫度至25℃~100℃，再向反應液中滴加任意濃度的雙氧水或通入氧氣而原位產生二亞胺，使青蒿酸被原位產生的二亞胺還原為二氫青蒿酸，經萃取、干燥得到二氫青蒿酸。

化學反應式如下：

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進一步，所述有機溶劑為醇類溶劑中的一種或幾種的混合物。

進一步，所述有機溶劑的用量為青蒿酸質量的2～100倍。

進一步，所述水合肼的用量為青蒿酸的1.5～6.0摩爾當量。

進一步，所述胍鹽為硫酸胍、硝酸胍、鹽酸胍等胍鹽中的一種。

進一步，所述催化劑胍鹽為青蒿酸的0.01～1.0摩爾當量。

進一步，所述反應溫度優選45～55℃。

本發明的有益效果：本發明通過向反應液中加入了能穩定二亞胺的胍鹽，大大提高了二亞胺的穩定性及活性，減少了原料水合肼的用量；反應溫度較高，省略了制備過程的降溫步驟，本發明的能耗低，反應時間短，制備工藝簡單，二氫青蒿酸的收率高，適合大規模地工業化生產。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明作進一步詳細說明。