[發明專利]N-(2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物及其應用

無效

• 申請號: 201310606639.X
• 申請日: 2013-11-25
• 公開（公告）號: CN103880831A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 陳興海
• 申請（專利權）人: 鎮江圣安醫藥有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 季萍

技術領域

本發明涉及一種化合物的衍生物及其應用，屬于藥物技術領域。?

背景技術

黑色素瘤是一種惡性程度相當高的惡性腫瘤，又稱惡性黑瘤，大多原發于皮膚，也可起源于眼、鼻腔等處，早期可發生轉移，轉移部位多見肺、腦。黑色素瘤是皮膚疾病中導致死亡的最主要的病種。美國國家癌癥研究所預計2013年有多達76690名美國人被診斷為黑色素瘤，并且有9480名死于此種疾病。2013年5月29日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了一種新藥用于治療轉移性黑色素瘤和不能行手術治療的黑色素瘤病人，同時這種新藥的使用也可用于診斷該病人是否適合接受治療。這種新藥的化學名稱為：N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺。商品名稱：達拉菲尼（Dabrafenib）。該藥物為BRAF抑制劑，適用于攜帶BRAF?V600E突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤患者的治療。FDA指出近半數起源于皮膚的黑色素瘤都存在BRAF基因突變。BRAF基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶BRAF與細胞生長調控密切相關。在黑色素瘤中，BRAF常常突變引發細胞生長調控紊亂。達拉菲尼針對突變型BRAF--Val600BRAF發揮作用。一項針對黑色素瘤中常見基因突變的實驗性藥物研究證實，達拉菲尼成功地縮小了發生腦轉移的黑色素瘤患者的腫瘤病灶，有效率達90%。在達拉菲尼的臨床試?驗研究中發現，與化療相比，達拉菲尼顯著改善了病人的無進展生存期和總生存期。由于在使用達拉菲尼進行治療時，通常為了達到治療效果而加大用藥劑量，導致產生很多藥物不良代謝問題，由于藥物通過不良代謝反應產生的活性代謝物通常是藥物產生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治療過程中會對人體產生很多毒副作用，治療中的患者通常會出現不同程度的不良反應，最嚴重的不良反應包括：發生皮膚鱗狀細胞癌的風險升高，高燒伴發低血壓、重度寒顫、脫水、腎功能衰竭，和需要糖尿病藥物控制的高血糖水平。最常見的不良反應包括：皮膚角化過度、頭痛、高燒、關節痛、良性皮膚腫瘤的出現、脫發、手足綜合癥。同時FDA指出育齡期婦女使用達拉菲尼有導致胎兒損害的風險，男性病人和女性病人使用該種藥物有導致不孕不育的風險。女性在接受達拉菲尼治療前應確認是否妊娠，男女患者均應被警告這些風險并需要采取節育措施。?

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中的缺陷，提供N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物及其應用，所述衍生物的藥物活性好，同時可解決藥物的不良代謝問題，在用藥過程中的毒副作用小。?

本發明是通過以下技術方案予以實現的。?

N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物，具有下列化學結構通式：?

式中R₁,R₂,R₃獨立地為氫或氘或氟，其中至少有一個為氘或氟。?

上述的N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃中一個或幾個為氘。?

上述的N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃均為氘。?

上述的N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃中一個或幾個為氟。?

上述的N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃均為氟。?

上述的N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物的應用，所述衍生物在制備治療攜帶BRAFV600E突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤疾病的藥物中的應用。?

本發明所述N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物可作為治療攜帶BRAFV600E突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤疾病的藥物的活性成分，該藥物中也可含有有效量的所述衍生物及可藥用載體或賦形體，制成適合使用的劑型。給藥系統可以是白蛋白結合型注射液、脂質體、粉針、納米粒和環糊精包合物等，給藥劑?型可以是注射液，也可以是固體劑型或半固體劑型，如可以是注射劑、片劑、囊劑、丸劑、散劑或顆粒劑等。?