[發(fā)明專利]磷酸西格列汀無水化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310602080.3
• 申請日: 2013-11-25
• 公開（公告）號: CN104650087A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)潔;李軒
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P3/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及磷酸西格列汀無水化合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種化合物的組合物制造治療2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀。其中1型糖尿病多發(fā)生于青少年，因胰島素分泌缺乏，必須依賴外源性胰島素補(bǔ)充以維持生命；2型糖尿病多見于中、老年人，其胰島素的分泌量并不低，甚至還偏高，臨床表現(xiàn)為機(jī)體對胰島素不夠敏感，即胰島素抵抗。糖尿病可導(dǎo)致感染、心臟病變、腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明、下肢壞疽等而成為致死致殘的主要原因。?糖尿病高滲綜合癥是糖尿病的嚴(yán)重急性并發(fā)癥，初始階段可表現(xiàn)為多尿、多飲、倦怠乏力、反應(yīng)遲鈍等，隨著機(jī)體失水量的增加病情急劇發(fā)展，出現(xiàn)嗜睡、定向障礙、癲癇樣抽搐，偏癱等類似腦卒中的癥狀，甚至昏迷。

二肽基肽酶IV（DPP-IV）是治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)，它能夠迅速滅活腸促胰島素胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）等多種激素。而DPP-IV抑制劑則延長和提高了內(nèi)源性GLP-1和GIP的活性，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。目前DPP-IV抑制劑主要分為2類，即底物類似的DPP-IV抑制劑和非底物類似的DPP-IV抑制劑。底物類似的DPP-IV抑制劑研發(fā)較早，具有與DPP-IV天然底物相似的結(jié)構(gòu)，競爭性地與DPP-IV結(jié)合，但不激活其下游反應(yīng)，無生物學(xué)效應(yīng)。又根據(jù)DPP-IV的絲氨酸殘基是否和親電基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，分為共價(jià)與非共價(jià)2個(gè)亞類：前者如維格列汀和沙格列汀，后者如谷氨酰基噻唑烷、LC-150133，后者由于不良反應(yīng)明顯，已基本停止研發(fā)。非底物類似的DPP-IV抑制劑通過與DPP-IV的1個(gè)或多個(gè)功能基團(tuán)結(jié)合，阻斷其下游生物學(xué)效應(yīng)，從而發(fā)揮抑制作用。目前有苯丙胺類、黃嘌呤類、嘧啶二酮類衍生物及2-氨基苯丙喹嗪衍生物等4個(gè)亞類，代表性藥物有西格列汀和阿格列汀。

磷酸西格列汀是由默沙東公司研制開發(fā)，是首個(gè)獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的DPP－IV抑制劑類藥物，于2006年上市，商品名：捷諾維^?，批準(zhǔn)上市規(guī)格為100mg。磷酸西格列汀用于治療2型糖尿病。

磷酸西格列汀，分子式：C₁₆H₁₈F₆N₅O₅P，結(jié)構(gòu)式如下：

磷酸西格列汀結(jié)構(gòu)式

化學(xué)名稱：（2R）-4-氧代-4-[3-（三氟甲基）-5,6-二氫[1，2，4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7（8H）-基]-1-（2,4,5-三氟苯基）丁烷-2-胺磷酸鹽。

??專利WO03/004498中公開了合成磷酸西格列汀的方法，但該專利僅涉及其單水合物，一般來講，無水的非溶劑化形式的物理穩(wěn)定性優(yōu)于溶劑化物和水合物，因此本領(lǐng)域需要磷酸西格列汀的無水、非溶劑化晶型。

本發(fā)明在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的磷酸西格列汀晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；光學(xué)純度高，穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了一種磷酸西格列汀無水化合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了磷酸西格列汀無水化合物的制備方法。

本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了包含磷酸西格列汀無水化合物的藥物組合物。

本發(fā)明還公開了磷酸西格列汀無水化合物在制造治療2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明提供了一種磷酸西格列汀無水化合物（式Ⅰ所示）

（Ⅰ）

該磷酸西格列汀無水化合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu?Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，?

本發(fā)明中2θ?值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

紅外光譜圖測定時(shí)儀器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中國藥典之規(guī)定。