[發明專利]一種制備手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法

無效

• 申請號: 201310596266.2
• 申請日: 2013-11-22
• 公開（公告）號: CN103571908A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 竺偉;吳會;王波
• 申請（專利權）人: 尚科生物醫藥（上海）有限公司
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P17/12
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所 31251
• 代理人: 王法男

技術領域

本發明涉及一種由化學反應和生物轉化反應相結合技術制備手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法，屬于制藥工業生物技術領域。

背景技術

3-羥基哌啶衍生物，尤其是手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶是一類在醫藥領域具有重要研究價值的化合物。它是重要藥物中間體，被廣泛的應用于鎮痛、抗精神病、抗腫瘤等藥物的合成。

目前，制備手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法主要有化學拆分法和生物轉化法。

化學拆分法，如下所示：

主要是將外消旋的3-羥基哌啶在手性酸的作用下成鹽析出得到手性的鹽，然后游離上保護基得到手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶，該方法存在拆分收率低、操作繁瑣、成本高昂的缺點。

生物轉化法，如下所示：

是利用磨碎的野生胡蘿卜的根為生物催化劑，將N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮還原得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶，該方法存在催化劑大量獲得困難以及產物光學純度不夠高問題，導致反應效率太低、生產成本過高，很難被應用于工業化生產中。

發明內容

為了克服現有技術所存在的上述缺陷，本發明旨在提供一種由化學反應和生物轉化反應相結合技術，以外消旋的3-羥基吡啶為原料制備手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法，以滿足工業化生產要求。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術路線如下：

制備手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的方法，包括如下步驟：

a)將外消旋的3-羥基哌啶與二碳酸二叔丁酯反應，生成外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶；

b)在氧化劑作用下，將外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶氧化為外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮；

c)將外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮用手性酮還原酶還原為手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶。

進一步說，步驟a)所述反應推薦在水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲苯中的至少一種溶劑下進行，以水為最佳。

進一步說，步驟a)所述反應推薦在0～50℃反應1～24小時，以在室溫下反應8～16小時為最佳。

進一步說，步驟b)所述的氧化劑選自高錳酸鉀、重鉻酸鉀、吡啶三氧化鉻、三氧化硫、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物與次氯酸鈉的復配物中的任意一種，以2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物與次氯酸鈉的復配物為最佳。

進一步說，步驟c)是將外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮用R-酮還原酶還原為(R)-N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶，或用S-酮還原酶還原為(S)-N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶。

進一步說，步驟c)推薦在pH為6～8的水溶液中、于0～40℃下反應1～48小時，以在pH為7的水溶液中、于室溫下反應20～28小時為最佳。

進一步說，所述的酮還原酶是由基因工程大腸桿菌通過發酵表達得到。

進一步說，所述的酮還原酶推薦以酶粉形式或含有酮還原酶的菌體形式或含有酮還原酶的細胞破碎液的形式加入，以酶粉形式或含有酮還原酶的大腸桿菌菌體形式加入為最佳。

進一步說，所述的R-酮還原酶為市場上可以購得的酮還原酶KRED234。

進一步說，所述的S-酮還原酶為市場上可以購得的酮還原酶KRED198。

與現有技術相比，本發明提供的方法可實現以外消旋的3-羥基吡啶為原料制得高光學純度（>99%）的手性N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶，而且原料價廉易得，反應條件溫和，操作簡單易行，大大降低了生產成本，具有極大的工業應用價值。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明的技術方案做進一步詳細、完整地說明，但本發明的保護范圍不限于此。

實施例1

一、N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的合成

室溫下，將100mL3-羥基哌啶加入反應瓶中，加入500毫升水，然后加入200克二碳酸二叔丁酯，攪拌12h，加入二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷溶液直接用于下一步反應。

二、N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的合成

室溫下，向上述N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的二氯甲烷溶液中，加入500毫升水、5克2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，用氫氧化鈉溶液調pH值為9.0，攪拌下滴加入飽和次氯酸鈉溶液100毫升，攪拌12h，分出二氯甲烷層，濃縮得到殘余物直接用于下一步反應。

三、(R)-N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶的合成