[發明專利]一種穩定的阿西替尼化合物

在審

• 申請號: 201310591197.6
• 申請日: 2013-11-22
• 公開（公告）號: CN104650034A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發明（設計）人: 嚴潔;李軒
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及阿西替尼晶體及其制備方法，本發明還涉及使用這種水合物的組合物治療慢性腎細胞癌的應用。

背景技術

腎細胞癌(renal?cell?carcinoma，RCC)是一種最常見的腎臟癌癥。全世界每年有超過21萬人被診斷為RCC，導致將近10萬多人死亡。在過去的半個世紀，RCC的發生率不斷上升，僅在美國，自1950年以來，其發生率和致死率就分別增加了126%和36.5%。RCC的自然病史難以預料，其臨床表現又錯綜復雜，除局部癥狀(疼痛、血尿和腎腫塊)外，更為常見的是全身性(發熱、貧血、肝病和神經肌肉病)和內分泌性癥狀(紅細胞增多、高血壓和高血鈣)。因此，盡管近年來診斷方法取得了進展，大約有30%RCC就診時已發生轉移，而局部性癌(I~III期)行根治性腎切除術后多半會發生轉移，尋求晚期腎細胞癌(ARCC)的有效治療已刻不容緩。

ARCC常對化學治療和細胞因子如白細胞介素-2(?interleukin-2，IL-2)或干擾素-α(interferon-α，INFα)耐受。ARCC中希佩爾-林道(vonHippel-Lindau，VHL)?基因功能的缺失導致血管內皮生長因子(vascular?endothelial?growthfactor，VEGF)途徑失調，VEGF蛋白過度表達和腫瘤血管增生。靶向VEGF途徑的抗血管增生藥物包括VEGF受體(VEGFreceptor，VEGFR)抑制劑(蘇尼替尼索拉非尼和帕唑帕尼)和貝伐珠單抗的臨床應用，迄今，阿西替尼已是FDA批準治療ARCC的第7個藥物，極大地改善了患者的治療效果。

阿西替尼(axitinib，商品名Inlyta^?)，由輝瑞公司研發，于2012年1月27日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，用于治療其他藥物治療無效的ARCC，規格為1mg、5mg。本品是一種口服用藥的第2代VEGFR抑制劑，選擇性作用于VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3，通過抑制VEGF介導的內皮細胞增殖和存活，起到抑制腫塊生長和癌癥進展的作用。多項臨床試驗研究表明，阿西替尼對接受過多種藥物治療無效的ARCC患者顯示出了臨床活性。

阿西替尼的化學名為：N-甲基-2-((3-((1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫)苯，其結構式為：

由于阿西替尼可以有多個不同的晶型形式，而化合物的穩定性會隨著每種晶型的改變而改變。所以對于同樣的阿西替尼化合物，其不同的晶型、多晶型物在穩定性、物理性質、溶解性和制備方法上均有所不同。

因此特定的多晶型在穩定性上是占有優勢的，在藥品生產過程中，找到具有高度溶解性、穩定性強、利于長期貯存或者說在一定環境下保持其特定物理、化學性質穩定的多晶型具有重要意義。

阿西替尼在有效性和安全性上具有極大的優勢，但是在實際生產過程中，申請人發現，阿西替尼制備工藝中存在提純困難、雜質含量較高和有一定的吸濕增重等問題。

本發明人在大量實驗的基礎上得到的阿西替尼晶體，具有的優點：純度高，最大雜質小于1‰；穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

發明內容

本發明的一個目的，公開了一種阿西替尼。

本發明的另一個目的，公開了阿西替尼的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了包含阿西替尼的藥物組合物。

本發明還公開了阿西替尼在制備治療晚期腎細胞癌的藥物中的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明提供了一種阿西替尼（式Ⅰ所示），

?SHAPE??/*?MERGEFORMAT?（式I）

該阿西替尼晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu?Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相對強度如下：