[發明專利]斑蝥素酸鍶及其制備方法

無效

• 申請號: 201310571217.3
• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN103588778A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 劉云;李曉飛;朱欣婷;趙長闊;侯曉暉
• 申請（專利權）人: 遵義醫學院
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;A61K31/34;A61P35/00
• 代理公司: 上海衡方知識產權代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真

技術領域

本發明屬于化學技術領域，特別涉及斑蝥素酸鍶，同時還涉及該去斑蝥素酸鍶的制備方法。

背景技術

斑蝥素是斑蝥分泌的防御性物質，具有很好的抗癌效果，對原發性肝癌、腹水型肝癌等多種癌癥具有良好的治療效果。目前以開發的斑蝥素藥物有多種，均取得了很好的臨床應用。因斑蝥素不溶于水常被用作口服藥物應用，但斑蝥素具有劇毒，如果口服有藥，可引起腸道粘膜的損傷等一系列消化道疾病，并且被吸收率不高，降低了其抗癌效果，也限制了斑蝥素的應用范圍。

斑蝥蟲體的化學成分研究表明斑蝥中含有斑蝥素、蟻酸、色素、油脂、多種微量元素；這些微量元素包括含量不同的Fe、Al、Zn、Ni、Pb等。斑蝥蟲體中的斑蝥素為斑蝥酸酐，發明人希望通過對斑蝥素的金屬鹽的研究，以期找到毒性更小，而抗腫瘤活性更好的斑蝥素酸鹽。

目前已經成功開發出斑蝥素酸鈉，通過增加水溶性，其毒性也隨之降低，利用這一優良屬性，開發出了斑蝥素酸鈉注射液，可以直接注射應用，目前斑蝥素酸鈉注射液已經成功應用于臨床，并取得了顯著的效果。但是斑蝥素酸鈉在降低毒性的同時，抗癌活性隨著極大的降低，因此迫切需要開發其他新的具有更高抗癌活性的斑蝥素衍生物來解決這一問題。

迄今為止，仍然沒有公開斑蝥素酸鍶的化合物及其相關研究成果。

發明內容

本發明的目的在于克服上述缺點而提供的一種具有較高抗癌活性，工藝簡單，易于操作，安全性好，成品性能穩定，純度高的斑蝥素酸鍶。

本發明的另一目的在于提供該斑蝥素酸鍶的制備方法。

本發明的斑蝥素酸鍶，其結構式(I)為：

本發明的一種斑蝥素酸鍶的制備方法，包括如下步驟：

（1）按1：30-50的重量比在斑蝥素純品中加入三氯甲烷或異丙醇，加熱使其溶解；同時取斑蝥素：氫氧化鍶摩爾比為3:1-3:2的氫氧化鍶，加入到與三氯甲烷或異丙醇等體積的蒸餾水中，混合均勻；將氫氧化鍶溶液加入到溶解斑蝥素的三氯甲烷溶液或異丙醇溶液中，磁力攪拌6-12小時。

（2）攪拌后加熱到60-75℃后，將三氯甲烷或異丙醇揮干，得白色懸浮液；置烘箱中濃縮，干燥，得白色結晶粉末；

（3）按30-50：1的重量比將三氯甲烷或異丙醇加入到白色結晶粉末中，加熱到40℃保持此溫度使斑蝥素溶解，過濾，干燥，得白色結晶粉末，即得。

本發明的再一目的在于提供包含斑蝥素酸鍶和藥學上可接受載體的藥物組合物。

所述的藥學上可接受載體可以根據制劑工藝需要來進行常規選取，包括制備固體劑型用的填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、抗氧化劑等，以及制備液體劑型的溶劑、抗氧化劑等。例如，填充劑可以選自乳糖、蔗糖、淀粉、甲基纖維素、微晶纖維素、糊精等；粘合劑可以選自水、醇、明膠等；潤滑劑可以選自滑石、硬脂酸鎂等；崩解劑可以選自碳酸鈣、碳酸氫鈉、海藻酸鈉等；抗氧化劑可以選自二氧化鈦等，溶劑可以選自水、乙醇、丙醇、甘油等。按照制劑需要，還可以選取其他的載體或輔料。

本發明的有益效果，由以上技術方案可知，本發明具有工藝簡單，易于操作，得到的斑蝥素酸鍶是斑蝥素的一類衍生物，具有與斑蝥素相似的抗腫瘤機制，實驗證明其具有較高的抗癌活性。且分子量小，易入癌細胞內，產生細胞毒作用，因而具有較強的抗腫瘤作用，是一種較為理想的抗癌藥物。在臨床上可主要用于晚期原發性肝癌及晚期肺癌的治療。其安全性好。本方法制得的成品性質穩定，純度高。由于其具有較好的水溶性，可應用于針劑、溶液劑、軟膏劑等多種劑型的抗腫瘤藥物生產。

具體實施方式

以下結合具體實施例來對本發明進行進一步說明，但并不將本發明局限于這些具體實施方式。本領域技術人員應該認識到，本發明涵蓋了權利要求書范圍內所可能包括的所有備選方案、改進方案和等效方案。

實施例1：

一種斑蝥素酸鍶的制備方法，包括如下步驟：

（1）在100mL錐形瓶中加入0.588g斑蝥素，加入25mL三氯甲烷，加熱使其溶解；同時稱取氫氧化鍶0.122g，加入25mL蒸餾水中，混合均勻。將氫氧化鍶溶液加入到溶解斑蝥素的三氯甲烷溶液或異丙醇溶液中，磁力攪拌6小時。

（2）攪拌后加熱到60℃后，將三氯甲烷揮干，得白色懸浮液；置烘箱中濃縮，干燥，得白色結晶粉末；

（3）將30ml的三氯甲烷加入到白色結晶粉末中，加熱到40℃恒溫2小時，使斑蝥素溶解，過濾，干燥，得白色結晶粉末即為斑蝥素酸鍶純品。

實施例2：

一種斑蝥素酸鍶的制備方法，包括如下步驟：