[發(fā)明專利]利用微流光反應(yīng)技術(shù)合成樹脂狀維生素D3的方法及微流光化學(xué)反應(yīng)器

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310560401.8
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN103553993A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李超;王雪松;程學(xué)新;張寶文
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;A23K1/16;B01J19/12
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 李柏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機光化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及利用微流光反應(yīng)技術(shù)合成樹脂狀維生素D₃方法，以及用于合成樹脂狀維生素D₃的微流光化學(xué)反應(yīng)器。

背景技術(shù)

維生素D₃是人類、家畜、家禽正常生長和繁殖必不可少的重要維生素之一，食品和飼料中都需要加入適量的維生素D₃。隨著社會發(fā)展與人們生活水平的提高，維生素D₃在國內(nèi)及國際上具有廣闊的市場前景。

2002年本案申請人發(fā)明了光化學(xué)合成維生素D₃的方法（ZL02104444.9），并通過浙江花園集團將其成功實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。該技術(shù)填補了我國VD₃生產(chǎn)的技術(shù)空白，使我國一躍成為世界上掌握生產(chǎn)VD₃最先進技術(shù)的國家。雖然該技術(shù)使花園集團生產(chǎn)VD₃的產(chǎn)能達到了世界領(lǐng)先水平，但傳統(tǒng)釜式（Batch）光反應(yīng)器制約了光異構(gòu)化反應(yīng)過程中的傳質(zhì)傳熱效率，即靠近光源部分的光反應(yīng)液被過度光照，而遠離光源部分的光反應(yīng)液又光照不充分，由此導(dǎo)致了關(guān)鍵前體預(yù)-維生素D₃的形成過程中伴隨大量的副產(chǎn)物出現(xiàn)，該工藝中7-去氫膽固醇的轉(zhuǎn)化率僅為30%左右。上述技術(shù)中，光照反應(yīng)后需要利用繁雜的溶劑體系才能夠回收反應(yīng)原料7-去氫膽固醇，再純化關(guān)鍵前體預(yù)-維生素D₃，最終得到關(guān)鍵前體預(yù)-維生素D₃的HPLC總收率為60.2%，這造成整個生產(chǎn)過程耗時長，成本居高不下。

近年來有機合成的瞬時化學(xué)（Flash?Chemistry）與微流（Microflow）技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用為有機光化學(xué)合成開辟了一片新天地[Jun-ichi?Yoshida,Aiichiro?Nagaki,and?Takeshi?Yamada,Chem.Eur.J.2008,14,7450–7459；Michael?;Oksana?Shvydkiv,Molecules2011,16,7522-7550]。Takashi等人利用這種新技術(shù)研究了7-去氫膽固醇的光異構(gòu)化反應(yīng)[Shinichiro?Fuse;Nobutake?Tanabe;Masahito?Yoshida;Hayato?Yoshida;Takayuki?Doib?and?Takashi?Takahashi,Chem.Commun.2010,46,8722–8724]，他們通過兩步光反應(yīng)才能夠完成關(guān)鍵前體預(yù)-維生素D₃的制備，并且他們使用的反應(yīng)裝置結(jié)構(gòu)復(fù)雜，微流的速度僅能達到每分鐘微升的級別，光反應(yīng)液后處理過程繁瑣，最終維生素D₃的HPLC收率僅能達到60.2%。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是針對上述問題，借助微流光化學(xué)反應(yīng)器，抑制光異構(gòu)化反應(yīng)副產(chǎn)物的生成，優(yōu)化7-去氫膽固醇的光異構(gòu)化反應(yīng)條件，從而提供一種利用微流光反應(yīng)技術(shù)合成樹脂狀維生素D₃的方法。

本發(fā)明的目的之二是提供一種用于合成樹脂狀維生素D₃的微流光化學(xué)反應(yīng)器。

利用7-去氫膽固醇的光化學(xué)反應(yīng)合成維生素D₃的路線如下：

從上述合成維生素D₃的路線可以看出傳統(tǒng)的釜式的光異構(gòu)化反應(yīng)導(dǎo)致了許多副產(chǎn)物生成，并且這些副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)都非常的相似，這使后續(xù)的分離提純繁瑣復(fù)雜。瞬時光化學(xué)由于其傳質(zhì)傳熱效率高，通過調(diào)控光波長和光反應(yīng)液的流速可以使光異構(gòu)化反應(yīng)的平衡向生成預(yù)-維生素D₃前體的方向移動，因此利用這種新的技術(shù)可以實現(xiàn)7-去氫膽固醇定向高效的光異構(gòu)化，從而達到高收率地獲得預(yù)-維生素D₃的目的，更重要的是后續(xù)不需要任何的分離提純，可以直接進行熱異構(gòu)反應(yīng)得到目標產(chǎn)物維生素D₃。

本發(fā)明的利用微流光反應(yīng)技術(shù)合成樹脂狀維生素D₃的方法是按如下步驟進行：

（1）7-去氫膽固醇的光異構(gòu)化反應(yīng)制備前體預(yù)-維生素D₃