[發明專利]一種（S）-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201310558325.7
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN103626672A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 張少平;郭志雄;王平;劉勁松;張月成;張偉;焦興斌;黃培晨;佟建強
• 申請（專利權）人: 河北序能生物技術有限公司
• 主分類號: C07C237/06
• 分類號: C07C237/06;C07C231/12;C07C255/24;C07C253/00
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 夏素霞

技術領域

本發明屬于無環或碳環化合物技術領域，涉及左乙拉西坦中間體的制備方法。

背景技術

左乙拉西坦的化學名稱為：(S)-alpha-乙基-2氧合-1-乙酰胺吡咯烷，結構式如下：

(S)-2-氨基丁酰胺是抗癲癇藥左乙拉西坦(Levet?iracetam是一種吡咯烷酮衍生物)重要中間體，左乙拉西坦是比利時UCB公司研究開發，于2000年4月獲FDA批準，在美國上市。是目前唯一用于治療局限性及繼發性全身性癲癇的藥品。具有抗致癲癇與抗癲癇兩種性能，可預防癲癇的發生。左乙拉西坦作為新一代癲癇藥，其具有更好的抗癲癇療效并且耐受性好、藥物相互作用少、不良反應發生率較低、藥物口服生物利用度接近100％、治療安全指數高等優點。適用于成年或兒童癲癇病人部分性或繼發全身性癲癇發作的輔助治療。

?(S)-?2-氨基丁酰胺結構式如下

現有技術一般采取海因法制備這一重要中間體，而這一方法存在海因水解時，溫度和壓力較高，存在安全隱患，且放出大量氨氣，同時除鹽成本較高等工藝缺陷和問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種（S）-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，本發明方法反應過程在接近中性條件下進行，避免了大量放氣反應，使得過程可控穩定性大大加強，避免了手性拆分，一次誘導可合成出合格的手性產品，為重要中間體2-氨基丁酰胺的工業化生產提供了有益的工藝。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：一種（S）-2-氨基丁酰胺的制備方法，包括以下步驟：（1）以正丙醛、亞硫酸氫鈉、氰化鉀和R-苯甘氨醇為原料反應制得中間體1；

中間體1的結構式為：

反應方程式為：

；

（2）水解：在中間體1中加入氫氧化鈉溶液，水解得到中間體2；

中間體2的結構式為：

反應方程式為：

；

（3）氫化反應：加入催化劑，酸性條件下對生成的中間體2進行氫化得到（S）-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽；其反應方程式如下?：

。

步驟（1）中正丙醛、亞硫酸氫鈉、氰化鉀和R-苯甘氨醇物質量之比為1:1～1.5：1～1.5：1～1.5。

步驟（1）中正丙醛、亞硫酸氫鈉、氰化鉀和R-苯甘氨醇物質量之比為1:1～1.1：1～1.1：1～1.1。

步驟（1）中反應溫度為20～80℃。

步驟（1）中反應溫度為30～50℃。

步驟（2）中氫氧化鈉溶液的質量濃度為30%，氫氧化鈉的加入量為每克正丙醛加入1～1.5g所述氫氧化鈉溶液。

步驟（2）中反應溫度為80～120℃。

步驟（3）中氫化反應的氫氣壓力為0.3～1.0MPa，?反應溫度為20～50℃。

步驟（3）中催化劑為鈀碳催化劑或氫氧化鈀碳催化劑，用量為中間體2質量的2.5～10%。

步驟（3）中催化劑的有效成分質量含量為5～10%。

采用上述技術方案所產生的有益效果在于：本發明方法利用氨水，氰化鉀，亞硫酸氫鈉等無機氮源制備α-氨基腈，與現有工藝相比，反應過程在接近中性條件下進行，避免了大量放氣反應，使得過程可控穩定性大大加強，本發明避免了手性拆分，一次誘導可合成出合格的手性產品，為重要中間體2-氨基丁酰胺的工業化生產提供了有益的工藝。

具體實施方式

實施例1

一種（S）-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：（1）以正丙醛為原料與亞硫酸氫鈉、氰化鉀、R-苯甘氨醇反應得正中間體1；

配料比為：

品名????????用量?(g)????????規格????????備注

氰化鉀???????385????????????30％

R-苯甘氨醇???236????????????工業

亞硫酸氫鈉???200????????????工業

丙醛?????????100????????????工業

乙酸乙酯?????600????????????工業?????????可回收1

石油醚??????600????????????工業