[發明專利]一種芳環或芳雜環并環酰胺的合成方法

無效

• 申請號: 201310557216.3
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103613592A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 王旭艷;李雨;李繼業;段忠利;王榮良;胡信全
• 申請（專利權）人: 大連九信生物化工科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D487/04;C07D209/48
• 代理公司: 大連星海專利事務所 21208
• 代理人: 花向陽

技術領域

本發明涉及一種芳環或芳雜環并環酰胺的合成方法，應用于新型廣譜抗生素中間體的合成。

背景技術

以芳環或芳雜環并環酰胺為中間體合成的喹諾酮類藥物屬于化學合成抗菌化合物，是一類十分重要的廣譜抗生素。20世紀90年代以來，青霉素與頭孢類抗菌素的廣泛使用使得抗菌素的耐藥性日益嚴重，新抗菌素的更迭也使得該類藥物的生命周期縮短。相對于頭孢及其它抗感染藥物，喹諾酮類藥物抗菌譜廣、抗菌力強、結構簡單、給藥方便，與其它抗感染藥物無交叉耐藥性，合成方法簡單、療效高、價格低。此外，喹諾酮類藥物具有良好的藥物動力學特性，有口服給藥生物利用度高、半衰期較長、血藥濃度較高、組織分布較廣等優點，從而擴大了臨床適應癥，可用于各種感染的治療。喹諾酮類藥物因其抗菌譜廣、抗菌作用強和耐受性好而優于其它類別的合成抗菌藥，因而越來越受到各國的重視，成為競相研發、生產和應用的熱點藥品。

工業上制備該芳環或芳雜環并環酰胺通常以芳環或芳雜環二甲酸經環酰酐化、酰胺化、環合三步反應完成，反應多采用醋酐為溶劑，工藝路線長、能耗高、收率低，醋酐回收套用困難，生產成本高，三廢量大。

發明內容

本發明需要解決的核心問題是克服現有芳環或芳雜環并環酰胺合成技術的缺點，建立環境友好、低成本、操作簡便可行的合成芳環或芳雜環并環酰胺的工業化合成工藝。

本發明采用的技術方案是：一種芳環或芳雜環并環酰胺的合成方法，所述芳環或芳雜環并環酰胺的化學合成工藝路線以芳環或芳雜環二甲酸和芐胺為原料，經縮合和環合兩步反應，具體步驟如下：

(a)在裝有溫度計的1000ml四口瓶中，把2,3-吡啶二甲酸與芐胺的摩爾比為1：1-3的原料，加入到適量第一溶劑中升溫溶解，反應溫度為60-140℃，反應時間5-8小時，HPLC檢測原料芳環或芳雜環二甲酸消失后停止反應，降溫至50℃減壓脫除溶劑，得到中間產物芳環或芳雜環二甲酰胺粗品；

(b)在裝有溫度計的1000ml四口瓶中，原料醋酐與中間產物芳環或芳雜環二甲酰胺的摩爾比為2-5：1，加入到適量第二溶劑中溶解，升溫至回流，反應溫度為60-140℃，反應時間為3-6小時，HPLC檢測中間產物芳環或芳雜環二甲酰胺消失后停止反應，降溫至40℃附近減壓脫除溶劑，室溫加乙醇打漿、抽濾、得到芳環或芳雜環并環酰胺粗品；

(c)把得到的芳環或芳雜環并環酰胺粗品用重結晶溶劑純化。

所述第一溶劑選用苯、甲苯、二甲苯、環己烷、石油醚的一種或兩種以上的混合溶劑。

所述第二溶劑選用四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上的混合溶劑。

所述重結晶溶劑選用甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈中的一種或兩種以上的混合溶劑。

本發明的有益效果是：這種芳環或芳雜環并環酰胺的合成方法以芳環或芳雜環二甲酸和芐胺為原料，經縮合和環合兩步反應得到目標產物。該合成方法步驟簡單、反應控制方便、反應條件溫和，收率高達88-90%、易于后處理，適用于工業化生產。

具體實施方式

芳環或芳雜環并環酰胺的合成路線如下所示：

實施例1

N-芐基-2,3-吡啶二甲酰亞胺的合成

(a)2,3-吡啶二甲酰胺

在裝有溫度計的1000ml四口瓶中，加入2,3-吡啶二甲酸64.0g(0.38mol,1.0eq)和芐胺44.8g(0.42mol,1.1eq)，加入適量的甲苯使之溶解，加熱回流反應8小時，及時將反應生成的水移出反應體系，至原料轉化完全。停止反應降至50℃，減壓脫除溶劑，得到固體產品干燥后118g，收率90%。H¹NMR(400MHz，DMSO)δ：9.18-9.15(m,1H,NH),8.80-8.77(m,1H,NH),8.66(dd,J₁=4.8Hz,J₂=3.6Hz,1H,Ar-H),7.88(dd,J₁=7.6Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H),7.62-7.59(m,1H,Ar-H),7.40-7.24(m,10H,Ar-H),4.49-4.45(m,4H)。

(b)N-芐基-2,3-吡啶二甲酰亞胺的合成